196427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
o 19642? 6 A b) eljárás szerinti reduktiv alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk és a kapott Schiff-bázist katalitikusán in situ hidrogénezzük; ekkor a kívánt (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét kapjuk. A reduktiv alkilezést célszerűen inert szerves oldószerben (pl. valamely alkanolban, mint pl. metanolban vagy etanolban) hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést szokásos módon pl. nemesfém-katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Nemesfém-katalizátorként pl. palládium- vagy platina-katalizátort alkalmazhatunk, inert hordozóra felvive. Előnyösnek bizonyult a szénre felvitt palládium (Pd/C). A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (IV) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben (pl. vizes alkanolban, mint pl. vizes metanolban), célszerűen szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek a 3 002 197 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban, valamint az Invest. New Drugs 2(1), 35 (1984) és a J. Org. Chem. 27, 3045 (1962) irodalmi helyeken kerültek ismertetésre. Találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását a példákban is bemutatjuk.. Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik vírusellenes hatással rendelkeznek és vírusos fertőzések (pl. vírusos Herpes simplex fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik in vitro aktivitását a herpes simplex virus Típus 2 (HSV-2)-timidin-kináz gátlása kapcsán az alábbi teszttel igazoljuk: A teszt során alkalmazott elegy 50 millimól trisz-HCl-t (pH 8), 5 millimól magnézium-kloridot, 5 millimól ATP-t, 0,3 jumól 3H-timidint (50 Ci/millimól) megfelelően hígított timidin-kinéz-extraktumban és különböző koncentrációkban (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét tartalmaz, 100 yú össztérfogatban. A teszt-oldatot 30 percen át 37 °C-on inkubáljuk és a reakciót forrásban levő vízbe 2 percen át történő bemerítéssel befejezzük. Minden teszt-oldatból 85 jul-t cellulóz-papír-korongokon megszáritunk és a nem-foszforilezett 3H-timidint 4 millimól ammónium-formiáttal való mosással eltávolítjuk. A korongokon megkötött maradék radioaktivitást szcintillációs spektrofotometriával mérjük. Az (I) általános képletű vegyület minden koncentrációjánál a gátlás mértékét a kontroli-reakció (100%) százalékában egy vakérték levonása után fejezzük ki; ez a vakérték a korongokon hővel inaktivált enzimmel végzett kísérlet során megkötött radioaktivitás mennyiségének felel meg. Az ICso értéket kiszámítjuk. ICso értéknek az (I) általános képletű vegyület vagy tautomerje azon koncentrációját tekintjük, amely az enzim-aktivitást 50%-kal gátolja. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Teszt-vegyület ICsoípmól) példa száma 3b. 0,09 4b. 0,06 4c. 0,08 Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik a gyógyászatban a hatóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok alkalmazhatók. A készítmények enterálisan (pl. orálisan) vagy parenterálisan adagolhatok. Hordozóanyagként pl. viz, zselatin, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, poli(alkilén-glikolok) és vazelin alkalmazhatók., A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik napi dózisa felnőtteken általában kb. 1-1000 mg, előnyösen kb. 5-500 mg. A napi dózist egyszerre vagy több részletben adhatjuk be. A fenti dózis-tartományok . „ « csupán példálódzó jellegűek es a tényleges alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől (pl. a hatóanyag aktivitása, az adagolás módja, a kezelendő betegség súlyossága és a beteg állapota) függően ennél kisebb vagy nagyobb is lehet. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. I. példa 396 mg 2’-deoxi-5'-0-(p-toluolszulfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
