196427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

3

196427

4

Találmányunk új pirimidin-nukleozid-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállításéra vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimidin-nukleozid-szárraazékok - a képletben

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;

R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R4 jelentése adott esetben egy vagy két

halogénatommal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy két halogénatommal helyettesített fenoxicsoport - és tautomerjeik előállítására.

A leírásban használt .1-4 szénatomos alkilcsoport ’ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil— vagy tercier butilcsoport). Az .1-4 szénatomos alkiléncsoport" kifejezés egyenesvagy elágazóláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat jelöl [pl. -CH2-, -CHíCHz-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)- vagy -CH2CH2CH2CH2-]. Az R4 helyén levő árucsoportok előnyös képviselőiként a helyettesítetlen fenil-, 2-bróm-fenil-, 4-klór-fenil-,

2.3- diklór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2-metil-fenil- és 2,6-dimetil-fenil-csoportot említjük meg. Az R4 helyén levő ariloxi-csoport pl.

2.4- diklór-fenoxi- vagy 2,6-diklór-fenoxi-csoport lehet. A .halogénatom" kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.

Az (I) általános képletű vegyületek - .A" jelentésétől függően - és tautomerjeik diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek egyes diasztereomerjeinek és ezek keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed.

Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése -CH2-, CH2CH2-, -CHfCHa)- vagy -CH2-CH(CH3)-; R1 jelentése előnyösen etilcsoport; R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 jelentése előnyösen dihalogén-fenil-csoport, különösen előnyösen 2,3- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben A jelentése -CH2-, -CH2CH2-, -CH = (CH3)- vagy -CH2CH(CH3)-; R1 jelentése etilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és R4 jelentése 2,3 - vagy 2,6-diklór-fenil-csoport.

Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:

5’-(2,6-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5--etil-uridin;

5’-[-2-(2,6-diklór-fenil)-etil-araino]-2’,5’-dideoxi-5-etü-uridin és

5’-(2,3-diklór-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5--etil-uridin.

Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 5'-(4-klór-benzil-amino)-2’,5'-dideoxi-timidin;

ö'-(2-bróm-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5--etil-uridin;

5'-(2-( 2-bróm-fenil )-etil-amino]-2’,5'-dideoxi-5-etil-uridin;

5'-[2-(2,6-dimetil-fenil)-etil-amino]-2’,5'-di-deoxi-5-etil-uridin;

5'-(4-klór-benzil-amino)-2',5,-dideoxi-5-etil-uridin;

5'-[l(R)-fenil-etil-amino]-2\5’-dideoxi-5--atil-uridin;

5,-[l(S)-fenil-etil-amino]-2',5’-dideoxi-5--etil-uridin;

5’-(N-metil-benzil-amino)-2\5'-dideoxi-5--etil-uridin;

5'-(fenil-etil-amino)-2,,5’-dideoxi-5-etil-uridin;

5'-[2-(2-metil-fenil)-etil-amino]-2’,5’-dide-oxi-5-etil-uridin;

5'-(N-metil-fenil-etil-amino)-2‘,5’-dideoxi-5--etil-uridin;

5 ’—[ 1 (S )-benzil-etü-amino]-2',5 '-dideoxi-5- -etil-uridin;

5’-benzilamino-2',5'-dideoxi-5-etil-uridin; 5’-(2-metil-benzil-amino)-2’,5’-dideoxi-5- - etil-úrid in és

5’-benzilamino-2’,5’-dideoxi-timidin.

Az (I) általános képletű vegyületek további értékes képviselője a 2’,5'-dezoxi-5- -etil-5’-[2(RS)-{2,4- diklór- f e noxi)- p r opil- amino]-uridin.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű .vegyületeket és tautomerjeiket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fent megadott és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy arilcsoport - vagy tautomerjét magasabb hőmérsékleten valamely

(III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben A, R3 és R4 jelentése a fent megadott -; vagy

b) valamely (IV) általános képletű vegyületbe - a képletben R1 és R3 jelentése a fent megadott - vagy tautomerjébe az R4 -A- csoportot reduktív alkilezéssel bevisszük.

A találmányunk szerinti a) eljárást inert szerves oldószer (pl. dimetil-formamid, acetonitril- vagy dimetil-szulfoxid) jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk és ez esetben a reakcióelegyet célszerűen kb. 80 °C-ra melegítjük. Eljárhatunk oly módon is, hogy a

(III) általános képletű amin fölöslege szolgál oldószer gyanánt. Kiindulási anyagként előnyösen R5 helyén arilcsoportot - különösen előnyösen p-tolil-csoportot - tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3