196426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid származékok előállítására
5 196426 6 A fenti elnevezés analógiájára a (II) általános képletű vegyület előállítására használt (IV) képletű kiindulási vegyületet 9- -dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-nak is nevezhetjük. Az utóbbi elnevezés szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 9- d ezoxo-9a-metil- 9a-aza-9a-homoeritr omicin-A-nak is nevezhetjük. A találmány értelmében a (III) általános képletű vegyületeket a (II) képletű amin-oxidból állítjuk elő, oly módon, hogy a fenti amin-oxidot megfelelő metilezöszerrel - például metil-jodiddal vagy metil-bromíddal - reagálhatva alkilezzük, a reakció szempontjából inert oldószerben, savmegkötószer jelenlétében. / A reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük. Inert oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy toluolt használunk. Savmegkötöszerként szervetlen bázist - például alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat -, vagy szerves amint - például gátolt bázikus amint, igy 2,6-lutidint - használhatunk, a fenti vegyületeket a használt metilezőszer mennyiségére számítva legalább egy mólekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. A metilezószert az amin-oxid reaktáns egy móljára számítva általában legalább egy mólekvivalens mennyiségben, legfeljebb 100% feleslegben használjuk. A metilezési reakciót metil-jodid alkilezőszer használata esetén előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Alkilezöszerként metil-bromidot használva az alkilezés szobahőmérsékleten lassú, hosszabb reakcióidőt - néhány napot - igényel. A reakció meggyorsítására ebben az esetben magasabb hőmérsékleten - például 120 °C körüli hőmérsékleten - dolgozunk. Az alkilezést dimetil-szulfáttal is elvégezhetjük, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely fentebb említett szervetlen bázis jelenlétében, a metil-halogenídek esetén alkalmazható reakciókörülményekhez hasonló feltételek mellett. A (II) képletű vegyület alkilezésével nyert (III-A) és (III—B) képletű vegyületet a szokásos módon - például a reakcióelegy bepárlásával, majd a szervetlen sók eltávolítására vizes mosással - választhatjuk el. A kiindulási anyagként használt (II) képletű N-hidroxi-11-aza-10- dezoxo-10- dihid - ro-eritroraicin A-N’-oxidot a (IV) képletű 11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-böl állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással. A ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-t a reakció szempontjából inert oldószerben - azaz olyan oldószerben, amely sem a reaktánsokkal, sem a termékkel nem reagál az adott reakciókörülmények között, és így 4 nem vezet nemkívánatos melléktermékek képződéséhez - oxidáljuk, oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy egy persavat - például perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, permaleinsavat vagy perftálsavat - használunk. Az oldószer megválasztása részben az alkalmazott oxidálószertől is függ. Abban az esetben, ha vizoldékony oxidálószert - például hidrogén-peroxidot vagy perecetsavat - használunk, vízzel elegyedő oldószert választunk. Ha vízben kevéssé oldódó oxidálószerrel - például perbenzoesavval vagy m-klór-perbenzoesavval - oxidálunk, az egyfázisú reakcióközeg biztosítása miatt általában kerüljük a vizes reakcióelegyek alkalmazását. Az utóbbi esetben oldószerként célszerűen metilén-kloridot, kloroformot vagy étereket - például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használunk. Az oxidálást szobahőmérsékleten - azaz 18 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten - végezzük, a reakcióidő legfeljebb 24 óra. A 11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A lehető legteljesebb átalakulásának biztosítására az oxidálószert feleslegben használjuk. A (IV) képletű vegyület 1 móljára számítva általában 1,0-35 mól oxidálószert használunk. A gyakorlatban gazdaságossági szempontból 5-15 mól oxidálószerrel dolgozunk, 1 mól (IV) képletű vegyületre számítva. Oxidálószerként előnyösen hidrogén-peroxidot használunk, mivel ez a legkönnyebben hozzáférhető. A (II) képletű amin-oxidot extrahálással, majd az oxidálószer feleslegének elbontásával választjuk el. Azt tapasztaltuk, hogy a (IV) képletű vegyület oxidálásával kapott (II) képletű nyerstermék alkilezése két terméket eredményez, mégpedig a (III-B) képletű N-metil-11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ot, és a (III—A) képletű monooxidot, amely utóbbi vegyületben a dezozaminilcsoport nitrogénatomja van oxidálva, és a továbbiakban N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-10- dihidro-eritromicin A-dezozaminil-N-oxidnak nevezzük. A találmány szerinti eljárással kapott (III) általános képletű vegyületekből a 3. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő a gyógyészatilag alkalmazható (I) általános képletű vegyületeket. A (III) általános képletű termékelegy ebben a reakcióban előzetes tisztítás nélkül felhasználható, vagyis a reakcióelegyből elválasztott nyersterméket közvetlenül redukálhatjuk. A (IV) képletű vegyületből előállított (II) képletű vegyületet, illetve a találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületeket gazdaságossági és célszerűségi szempontok miatt általában nem tisztítjuk meg (I) általános képletű vegyületekké való továbbalakitásuk előtt. A 3. reakcióvázlat szerinti eljárást, a redukálást vagy katalitikusán, vagy kémiai-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
