196426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid származékok előállítására
7 196426 8 lag, redukálószerrel végezhetjük. A reakció kiindulési anyaga vagy a találmány szerinti eljárás nyersterméke, vagy az egyes tiszta, (III—A) vagy (III-B) képletü alkilezett monovagy biszoxidok. A katalitikus redukciót szobahőmérsékleten - 18 °C és 25 “C közötti hőmérsékleten - 9,8xl04 - 6,86x10® Pa nyomású hidrogéngázzal, a reakció szempontjából inert oldószerben végezzük. Kívánt esetben magasabb hőmérsékleten éís nagyobb nyomáson is dolgozhatunk, de ez nem jár semmiféle előnnyel. Katalizátorként nemesfémeket vagy bizonyos fémvegyületeket, például oxidokat alkalmazhatunk, előnyösen hordozóra felvitt formában. Katalizátorra példaként a szénhordozós palládiumot, szénhordozós réniumot, a platina-oxidot vagy a Raney-nikkelt említhetjük. A katalizátor és a szubsztrát aránya nem kritikus, általában 1 : 1 és 1 : 2 között változhat. A redukciós lépésben oldószerként például 1-4 szénatomos alkoholokat - előnyösen etanolt -, etil-acetátot vagy étereket - például tetrahirofuránt vagy dioxánt - használhatunk. A fentebb említett heterogén fázisú katalitikus redukción kivül homogén fázisú katalitikus redukciót is végezhetünk, katalizátorként például trisz(trifenil-foszfin)-kloro-ródíum(I )-et (ismert neve Wilkinson-katalizátor) használhatunk. A fenti reakciót a heterogén fázisú katalitikus redukcióra említett oldószerek közül azokban játszathatjuk le, amelyekben a katalizátor oldódik. A homogén fázisú katalizátor mennyisége nem kritikus, gazdaságossági szempontból a szubsztrát mennyiségére számítva 0,01-10 mól% katalizátorral dolgozunk. A hidrogéngáz nyomása nem kritikus, célszerűen általában 9,8xl04 és 6,86x10® Pa közötti nyomáson dolgozunk. A fentiekben heterogén, illetve homogén fázisú katalízist emlitettünk, noha a katalizátort olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely rendes körülmények között nem tekinthető katalitikus mennyiségnek. A fenti reakciót azért nevezzük katalitikusnak, mivel a fenti katalizátorok távollétében a reakció csak kis mértékben, vagy egyáltalán nem játszódik le. A katalitikus - akár homogén, akár heterogén fázisú - redukció sorén a reakcióhömérséklet nem kritikus, 20 °C és 100 °C között változhat. Előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (III—A) vagy (III-B) képletü alkilezett amin-oxidokat kémiailag fémhidriddel - például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-cianobór-hidriddel -, piridin-SCb/kálium-jodiddal vagy cink/jégecettel redukálhatjuk. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R2 és/vagy R3 jelentése egy előzőekben megadott alkanoilcsoport, ismert acilezési eljárással - például a Jones és munkatársai [J. Med. Chem. 15, 631 (1972)] vagy Banaszek és munkatársai [Rocy. Chem. 43, 763 (1969)] által ismertetett eljárással - könnyen előállíthatjuk. A 2’- és a 4”-hidroxi-csoportokat a megfelelő savanhidridekkel, például egy (R2C0)20 általános képletü savanhidriddel - a képletben R2 jelentése a fenti -piridines közegben acilezhetjük. A 2\4”-észterek metanolos s2olvolizisével 4”-észtereket állíthatunk elő. A vegyes észtereket - például a 2’-acetil-4”-propionil-észtert - a 4”-észterek (R3 jelentése propionilcsoport) acilezésével állíthatjuk elő, jelen esetben az acilezést ecetsavanhidriddel végezzük, a reakció szempontjából inert oldószerben, kálium-karbonát jelenlétében, Jones és munkatársai [J. Med. Chem. 15, 631 (1972)] vegyes anhidridek előállítására szolgáló eljárása szerint. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletü vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű megfelelő savval kezeljük a reakció szempontjából inert oldószerben, vagy hidrogén-klorid-sók esetén piridinium-kloriddal kezeljük. Mivel az (I) általános képletü vegyületben nemcsak egy, hanem több bázikus csoport is van, ha minden bázikus csoport lekötésére elegendő mennyiségű savat adunk a vegyülethez, poli-savaddiciós sókat kapunk. Az R; helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sóinak előállítására az alkanoilcsoport szolvolizisének elkerülése céljából oldószerként izopropanolt használunk. A savaddiciós sókat abban az esetben, ha azok a reakcióközegként használt oldószerben oldhatatlanok, szűréssel elkülöníthetjük. A reakciókózegben oldódó savaddiciós sókat vagy egy rossz oldószer hozzáadásával kicsapjuk, vagy az oldószer elpárologtatósával különíthetjük el azokat. Az (I) általános képletü vegyületekre számos Gram-pozitiv baktérium, és a gömbvagv ellipszoid alakú Gram-negativ-baktériumok (coccusok) érzékenyek. Az (I) általános képletü vegyületek in vitro hatékonyságát a szokásos módon, kétszeres sorozathígitásos módszerrel határozzuk meg, bouillon táptalajban (agy-szív főzet). In vitro hatékonyságuk következtében kenőcsök, krémek és hasonló helyileg alkalmazható készítmények hatóanyagaként használhatók, de alkalmazhatók fertőtlenítésre - például kórházi eszközök sterilizálására - vagy ipari baktériumellenes szerként, például víz fertőtlenítésre, nyálkátianitásra, festék- és fa-konzerválásra is. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletü hatóanyagot célszerűen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal - például növényi vagy ásványi eredetű olajokkal, vagy lágy kré5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
