196420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforilezett N-glikozil-amid, karbamid- és karbamát- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196420 6 A reakció során kapott glikozilaminok a reakcióelegyböl közvetlenül vagy lehűtés után kikristályosodnak, illetőleg megfelelő, előnyösen kevéssé poláros oldószer igy aceton, dietil-éter, ciklohexán, etil-acetát vagy petroléter hozzáadása után, adott esetben hűtés közben kicsaphatok, vagy kristályosításra késztethetek. Az adott esetben még jelen lévő R1NHz általános képletü amin-vegyület felesleges ismert módon mosással vagy átkristályosítással távolítható el. Az igy kapott (II) általános képletü glikozilaminokat ezután a nitrogénatomon karbonsav-származékkal vagy szénsav származékkal szelektíven acilezzük, igy glikozilamidokat, glükozil-karbamátokat, vagy glükozil-karbamidokat kapunk. Az X helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (III) általános képletü megfelelő glikozilaminokat 1-10 mólekvivalens mennyiségű R^CHz-CO-Y általános képletü karbonsav-származékkal reagáltatjuk, ahol a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott és Y jelentése halogénatom, vagy -0-C0-R2 általános képletü csoport, ahol R2 jelentése a fentiekben megadottal azonos. A műveletet szerves vagy vizes-szerves oldószeres közegben 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében végezzük. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü glikozilamint 1-5 mólekvivalens mennyiségű Y-CO-O-R2 általános képletü halogén-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, R2 jelentése a fentiekben megadott. A reakciót szerves oldószerben -20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben bázis jelenlétében végezzük. Az X helyében NH csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű glikozil-amint 1-5 mólekvivalens mennyiségű R^NCO általános képletü izocianáttal reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fentiekben megadott. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük, a reakció hőmérséklete -20 ° és 50 °C között van. A glikozilaminok és a karbonsav-illetőleg szénsav-származékok közötti reakciót előnyösen olyan higítószer jelenlétében végezzük, amelyben a reakciópartnerek teljesen vagy részben oldhatók. Oldószerként olyan szerves vagy szervetlen vegyületek jönnek számításba, amelyek az esetleges mellékreakciók képződését csökkentik vagy teljesen kizárják. Oldószerként alkalmazhatunk étereket mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt; továbbá alkoholokat így például etanolt vagy propánok; ketonokat így acetont vagy metil-etil-ketont, vagy dimetil-formamidot; valamint etilacetátot vagy piridint továbbá ezek elegyét és/vagy vizet. Előnyös, ha a művelethez vízmentes oldószert használunk. A karbonsav-származékokkal végzett reakciót előnyösen bázisos segédanyagok jelenlétében végezzük. Alkalmazhatók a szerves szintézisnél általában használatos bázikus vegyületek így például tercier alifás vagy aromás aminok igy például trietil-amin vagy piridin, vagy alkáli és alkáliföldfém-hidroxidok, illetőleg -karbonátok igy nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kalcium-karbonát. Az így kapott N-glikozilamidok, -karbamátok vagy -karbamidok kristályos, amorf szilárd vagy nyúlós szirup formájában ismert módon elkülöníthetők és szükség esetén átkristályosítással, kromatográfiával, extrakcióval stb. tisztíthatok. Abban az esetben, ha a kapott termék védöcsoportokat tartalmaz a glikozilrészen, ezeket ismert módon szakíthatjuk le. Az (I) általános képletü vegyületek előállításához a foszforilezést, amikoris egy P-O-C kötést hozunk létre, bármely ismert módszerrel elvégezhetjük. Abban az esetben, ha a cukorgyürün lévő hidroxilcsoportok egyike nagyobb aktivitással rendelkezik mint a többi, mint például a szénhidrát rész 6 szénatomján lévő primer hidroxilcsoport esetében, a foszforilezést szokásos módon, a nukleozid vagy szénhidrátkémiából ismert szelektív foszforilezéssel végezzük. Az ismert megoldás szerint N-alkil-N-(aldohexopiranozil)-karbonsavamidot, -karbamidot vagy -karbamátot szerves oldószerben foszforilezőszerrel reagáltatunk. Oldószerként használhatunk például szénhidrogéneket, mint hexánt, ciklohexánt, vagy toluolt: halogénezett szénhidrogéneket, így diklói— metánt, klór-hexánt vagy klór-benzolt; fenolokat igy fenolt, krezolt; karbonsav-észtereket így etil-acetátot, metil-benzoátot; niti-ovegyületeket így nitro-metánt, nitro-etánt, nitro-benzolt; nítrileket, így acetonitrilt, malononitrilt; étereket így dietil-étert, tetrahidrofui-ént, dioxánt, etilén-glikol-dimetil étert; továbbá trialkilfoszfétot, így trimetilfoszfétot vagy trietilfoszfátot. Ezeket az oldószerket külőn-külön vagy egymással, továbbá valamely szerves bázissal, így piridinnel, trietil-aminnal vagy pikolinnal elegyítve, valamint valamely szerves bázisnak szervetlen vagy szerves savval képzett sójával, igy piridin-sósavas sóval, pi r idinium-para-toluol-szu Ifonáttal elegyítve alkalmazhatjuk. Foszforilezöszerként használhatunk foszforhalogenideket igy foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot, fenil-foszforsav-dikloridot, difenil-foszforsavkloridot, monoalkilf os zf orsav-dikloridot, dialkil-foszforsavkloridot vagy parciálisán hidrolizált foszfor-oxi-kloridot. A reagensek és oldószerek elegyként számításba jöhet foszfor-oxi-klorid és trialkil-foszfáL vagy dibenzil-foszforsavklorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
