196420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforilezett N-glikozil-amid, karbamid- és karbamát- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196420 8 és (diklór-metán)-toluol valamint piridin elegye. A reakció hőmérséklete -20 és 50 °C között, előnyösen 0 ° és szobahőmérséklet között van; a reakció ideje néhány óra és néhány nap között van. Abban az esetben ha egy hidroxilcsoport szelektív foszforilezése nem valósítható meg, mert vagy a cukormolekulának egy kevésbé reakcióképes szekunder hidroxil csoportját akarjuk egy aktívabb primer hidroxílcsoport jelenlétében foszforilezni, vagy egy szekundercsoportot más szekunder hidroxílcsoport jelenlétében akarunk foszforilezni, a foszforilezés előtt a vegyületre védőcsoportokat kell felvinni oly módon, hogy csak a foszforilezendö hidroxilcsoport maradjon szabadon, azaz szubsztituálatlan legyen. Az összes nem foszforilezendö hidroxilcsoportra a foszforilezés előtt védöcsoportot kell felvinni. A cukormolekulákra felvihető védőcsoportok az irodalomból ismertek I Reese C.B.: Protecting Groups in Org. Chem., 95-143 (1973) Plenum Press]. A cukorkémiában ismert védöcsoportok és ezek kombinációi mind alkalmazhatók. A védőcsoportok közül említjük meg például az észtereket, mint például az acetilbenzoil-, pivaloil-, p-metoxi-benzoil-csoportot, az étereket így a benzil-, p-metoxi-benzil—, allil—, 1-propenil-étert, vagy alkilidén-származékokat mint az etilidén-, izopropilidén-, benzilidén származékokat, orto-észtereket igy az 1-metoxi-etilidén-, 1-etoxi-etilidén-csoportot, a szilil-étereket, igy a trimetil-szililt, terc-butil-dimetil-szililt, a szerves fémvegyületeket, igy a bórsav-észtereket és ónétereket vagy az ónketálokat, mint a tributil-sztannil vagy dibutil-sztannilidén. A fenti védőcsoportokkal ellátott szénhidrátszármazékokat megfelelő oldószerben a szabad hidroxilcsoportokon foszforilezzük. A fentiekben említett oldószerek mind alkalmasak. Azután a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállításához az adott esetben meglevő védőcsoportokat a szokásos módszerekkel lehasitjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű monofoszforilezett glukozamidok-, karbamálok- vagy karbamidok elkülönítését és tisztítását ismert módon végezzük. Végezhetünk szilikag'élen vagy ioncserélő gyantán adszorpciös-kroniatográf int, extrakciót, vagy 5 kristályosításig vagy e műveletek kombinációját. A találmány tárgyához tartozik az (11 általános képletű vegyületek sóinak az előállítása is. A sók közül elsősorban gyógyászati 10 szempontból megfelelő, nem toxikus sók, igy az alkálifém-, alkáliföldfém-, vagy ammóniumsck jöhetnek figyelembe. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, e 15 vegyületek antivirális hatást és immuno-stimuláló hatást mutatnak. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a vírusok szapoi’odását csökkentik, továbbá vírusfertőzés vagy in- 20 teiferonindukció által létrehozott interferonszintet lényegesen növelik. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai hatását az alábbi kísérletek mutatják be. 25 A példa Antivirális hatás vizsgálata 3C Állatkiséi'letek/tengerimalacon A vizsgálatokat az irodalomban leírtak szerint végezzük. [Hubler J. és mtsai Invest. Dermatol. 62 92-95, (174)] 500-600 g tömegű 35 tengerimalacokat a hasi felületen szórmentesítank, majd nembat/állal (15 mg/kg i.p. dózis) narkotizáljuk. Az előre megjelölt felületet vírussal fertőzzük. Virusanyagként Herpes simplex vírussal (Typ I) fertőzött nyúl- 40 vese-sejteket használunk. A találmány szerinti kezelés történhet lokálisan, parenterálisan, orálisan, intraperitoneálisan vagy intravénásán. Kontrollként fertőzött, de nem kezelt vagy csak placebó- 45 val kezelt állatokat használunk. Az értékelésnél a herpeszhólyagok számát és méretét vesszük figyelembe. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a virus által okozott hólyagok számát és nagyságát. A vizsgálatok 50 számszerű eredményét az 1. táblázat foglalja össze. 1. Táblázat Antivirális hatás vizsgálata a 6. példa szerinti vegyülettel tengerimalacokon állatok jelzése fertőzés jelentkezése gyógyul ási szakasz 2 3 4 5 6 7 8 1228 20 30 100 95 60 20 10-20 kezeletlen 1229 20 70 90 85 55 20 10 kontroll 1230 10-20 70 100 O O CT> 50 20 10 1231 15 30 80 70 60 20 10
