196420. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforilezett N-glikozil-amid, karbamid- és karbamát- származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196420 4 A találmány tárgya eljárás az új (1) általános képletü monofoszforilezett N-glükozamidok, N-glűkozilkarbamidok és N-giúkozil-karbamátok, valamint gyógyászatiig elfogadható bázisos sóik és az ezeket a Veg.villetékét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, a szervezet immun rendszerét stimulálják. A 3 213 650. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat N-alkil-N-(ű-D-glükopiranozil)-karbonsavamidok előállítását ismerteti. Megfelelő foszforilezett vegyületeket eddig még nem állítottak elő. Az (I) általános képletben R1 jelentése 10-20 szénatomos alkilcsoport, X jelentése -CH2-, -0- vagy -NH-csoport, Rz jelentése 8-20 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy foszforsav- csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy -CH2-OR3 csoport, azzal a feltétellel, hogy az R3 csoportok közül mindig az egyik jelent foszforsav-csoportot, és R3 és R4 nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot. Az R1 helyében álló alkilcsoportok közül megemlítjük az n-decil, n-undecil, n-dodecil, n-tridecil-, n-tetradecil, n-pentadecil-, n-hexadecil-, n-heptadecil-, n-oktadecil-, n-nonadecil-, eikozil-csoportot. Az (I) általános képletü vegyület lényegében egy cukormolekulából áll, előnyösen egy pentóz, vagy hexóz molekulából. Az (I) általános képletü vegyületek R3 vagy R4 egyikének jelentésében foszforsav-csoportot tartalmaznak; e csoportok a cukorrész hidroxilcsoportján keresztül észterszerüen vannak kötve. Abban az esetben, ha az (I> általános képletü vegyületben a cukorrészt egy aldopentóz képezi, a cukormolekulákhoz kötődő szekunder hidroxilcsoportok egyikéhez kapcsolódik foszforsav. Abban az esetben, ha cukorrészként aldohexóz szerepel, vagy a gyűrű egyik szekunder hidroxilcsoportja vagy a gyűrűn kívül lévő hidroxi-metii-csoport hidroxilcsoportja van foszforilezve. A nem foszforilezett hidroxilcsoportok nem hordoznak védőcsoportot, azaz blokkolatlanok. A kiindulási vegyületek ben észLer-éter és/vagy szilil-csoporttal lehetnek blokkolva. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekben több aszimmetrikus szénatom van, és optikailag tiszta diasztereomerként vagy diasztereomer elegyként fordulnak elő. A találmány tárgya az (II általános képletü vegyületek előállítása. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) az X helyén -CH2- csoportot, tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletben R1, X, Rz és R’ jelentése a megadott és RJ jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-védó-csoportok bevitele után foszforilezzük, vagy b) az X helyén oxigénatomot vagv -NH-rsoporLot tartalmazó (1) áll alános képletü vegyületek előállítására a (II) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a megadott - adott esetben hidroxil-védőcsoport bevitele után - egy -CO-X-R3 csoporL - a képletben Rz jelentése a már megadott - bevitelére alkalmas haiogén-hangyasav-alkilészterrel vagy alkil-izocianáttal aedezzük, és a kapott vegyületet foszforilezzük, majd az a) vagy b) eljárás szerint kapott vegyületet hidrogénezzük és kivánt esetben az Így kapott vegyületet bázisos sójává alakítjuk. A kapott (I) általános képletü vegyületeket szükség esetén kromatográfiával, átkristályositással, extrakcióval stb. tisztítjuk. A kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy aldopentóz vagy aldohexóz sorhoz tartozó, védőcsoportot nem tartalmazó cukorvegyületeket R1 - NH2 általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amikoris egy molekula viz leszakadása mellett (II) általános képletü glikozilaminok képződnek. Ez esetben R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxi-metil-csoport. Azok az R^NHz általános képletü vegyületek, amelyek szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotúnk, a cukorvegyületekkel közvetlenül, oldószer alkalmazása nélkül reagáltathatók. A műveletet 0 és 100 °C, előnyösen 25 és 70 uC közötti hőmérsékleten végezzük. Katalizátorként ásx’ányi savakat így pálcául sósavat vagy kénsavat, rövidszénláncú karbonsavakat, így ecetsavat vagy propionsavat alkalmazhatunk, a savat 0,001-0,05 mólekvivalens mennyiségben használjuk. Abban az esetben, ha az R'-NIU általános képletü amin vegyületek szobahőmérsékleten szilárd halmazallapoUiak, glikozilaminok előállítását oldószeres közegben végezzük. Előnyösen olyan, a reakció körülmények között közömbös oldószert alkalmazunk, amelyben legalább \ragy a reakciókomponensek vagy a reakcióelegy oldódik. Oldószerként használhatunk alkoholokat, Így metanolt, etanolt, 1-propanolt, 2-propanolt, étereket, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt; továbbá dimetil-formamidot, amikoris adott esetben előnyös, ha vizet adunk az elegy hez. Amennyiben a glikozilaminok előállításánál oldószert használunk, a reakció hőmérséklete -10 és 120 °C, előnyösen 30 és 70 °C között lehet. Az oldószert a reakció előtt, vagy alatt adjuk az eiegyhez. Abban az esetben, ha az Rl-NH2 általános képletü vegyületek hosszú láncú aminok, célszerű a higítoszert a reakció kezdete előtt az eiegyhez adni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
