196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
21 196414 22 (±)3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavat a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. 11. példa: N-(4,6-dimetil-2-piri dil)3- (3-piridil)-lH, 3H-pirrolo[ 1,2-cJtiazol- 7-karboxamid előállítása 100 cm3 dioxánban feloldottunk 2,4 g 2- -amino-4,6-dimetil-piridint és 4,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 25 perc alatt hozzáadtunk 6 g 7-(klór-formil)-3-(3- -piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 60 °C és 70 °C közötti értéken tartottuk. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 5 órán és 30 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on) és 50 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottuk 400 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot 100 cm3 desztillált vízzel egyszer, összesen 200 cm3 1 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel háromszor mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, majd szűrés után az oldatot szárazra pároltuk csökkentet nyomóson (2,7 kPa-on), 50 °C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon 6,3 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldotttunk 140 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd melegen szűrtük az oldatot és a szűrletet 20 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat, A kivált kristályokat eltávolitottuk, összesen 20 cm3 mennyiségű, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött acetonitrillel kétszer mostuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa-on), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3,9 g N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3- -(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 171 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. Találmányunk a kémiai eljáráson kívül olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak - önmagukban, illetve valamilyen kompozíció formájában, amelyben a (I) általános képletű vegyületek mellett még egyéb - inert vagy fiziológiai szempontból aktiv - anyagok is vannak. A találmányunk szerint előállított gyógyszerkészítményeket a szájon keresztül, parenterálisan, a bélen keresztül vagy külsőleg lehet adagolni. A szájon keresztül adagolható, szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatin kapszulákban vagy ostyákban) vagy granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmányunk szerinti eljárással előállító ;t aktív anyag összekevert állapotban van egy vagy több inert higitószerrel, igy keménjitövel, cellulózzal, laktózzal vagy szilicium-dioxiddal. Ezekben a készítményekben a higitószereken kívül lehetnek más segédanyagé k is, például egy vagy több csusztatóaryag - így magnézium-sztearát vagy talkum -, színezékek vagy bevonóanyagok (drazsék) és mázanyagok. Szájon keresztüli alkalmazásra szánt folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, valamint a gyógyászati szempontból elfogadható erósitöitalok, amelyek inert hígitóanyagokat - vizet etanclt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajokat - tartalmaznak. Ezek a készítmények a hígítóanyagokon kívül tartalmazhatnék egyéb segédanyagokat is, például nedve sítőszereket, édesítőszereket, sűrítőanyagé kát, illatanyagokat és stabilizálószereket. A parenterális alkalmazásra kerülő steril készítmények célszerűen vizes vagy nemvizes ol latok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat - el iösorban olívaolajat - injektálható szerves észtereket - például etil-oleátot -, illetve egyéb megfelelő szerves oldószert lehet alkalmazni. Ezek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, elsősorban nedvesitószere két, izotonicizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket és stabilizálószereket. A sterilizálást végre lehet hajtani többféleképpen, például aszeptizáló szűréssel, sterilizáló hatású anyagoknak a készítményekbe való beletevésével, besugárzása] vagy melegítéssel. A steril készítményeket el lehet készíteni szilárd steril készítmények formájában is. Ezeket a készítményket az alkalmazás időpontjában oldják fel injektálható steril közegben. A reklélisan alkalmazható készítmények lehetnek kúpok és bélkapszulák, amelyeket ai aktív anyagokon kivül kötőanyagokat, igy például kakaóvajat, félig szintetikus glicerid'iket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak. A helyileg alkalmazható készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, lemosószerek, siemvizek, inyhúsra és nyálkahártyára ható készítmények, orrcseppek és aeroszolok. Az embergyógyászat terén a találmányunk szerint előállított készítmények különösen hasznosak lehetnek minden olyan patológiás esetbe, amelyet közvetlenül vagy közvetve a PAF-acéther vált ki; nevezetesen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
