196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 196409 20 7. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-hidroxi-2-propil-2H-[ 1 Ibenzopiráno[4,3-c]piridín 0,48 g difenil-foszfint 4 ml tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén-atmoszférában, 0 °C-on hozzáadunk 1,38 ml 2,24 M hexános n-butil-litium-oldatot. 3 perc múlva hozzáadunk 1 ml tetrahidrofuránban oldott 0,238 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10- -metoxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-clpiridint, majd a keveréket 2,5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 8 ml 2 N sósav-oldatot, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A vizes fázist 2 x 10 ml éterrel extraháljuk, szilárd nátrium-hidro-karbonáttal meglúgosltjuk, majd 6 x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, o.p.: 264-265 °C (bomlik). 8. Példa Ä fenti példákban leirt eljárásokat követve az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: a) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-metíltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2- -metil-2H-[l]benzopiráno(4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 279-280 °C (bomlik); b) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróra-4-(n-propiltio-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9- -metoxi-2-metil-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3-c ]piridin-hidroklorid, o.p.: 252-253 °C (bomlik); c) {±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-(n-butiltio-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-( 1 ] benzopiráno[4,3-c ] piridin- hidroklorid, o.p.: 235-236 °C; d) (i)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-metoximetil-1,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9- metoxi- 2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 281-282 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-litium helyett kálium-metoxidot alkalmazunk; e) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-cianometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 315 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-lítium helyett kálium-cianidot alkalmazunk; f) (±)-[4R*,4aS*,10bR*)-7-bróm-4-ftálimido-metil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2- - metil-2H-[ 1 ]benzopiráno[ 4,3-c ] piridin- hidroklorid, o.p.: 273-275 °C (bomlik); a 4. példa szerinti eljárás utolsó lépésében etántiol és butil-litium helyett ftélfmid-káliumsót alkalmazunk; g) (± )-[4R*,4aS*,10bR‘]-4-metiltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-propil-2H-( 1 ]benzopiráno(4,3-c]piridin-hídroklorid, o.p.: 220--222 °C; h) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 252 °C (bomlik); i) (±)-(4aRM0bS‘]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l Jbenzopiráro[4,3-clpiridin-hidroklorid, o.p.: 307 °C (bomlik). 9. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-hidroxí-2-metiI-2H-(Ubenzopiráno[4,3-c Ipiridin 0,5 g (±)-[4aR*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,- 5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-clpiridin és 5 g piridin-hidroklorid keverékét nitrogén-atmoszférában 20 percen át 200 °C-os hőmérsékleten hevítjük. A reakciókeveréket lehűlés után vízben oldjuk, és 6 N .nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist 3 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telített metanol 10 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, így megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját, o.p.: 259-262 °C. 10. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,5,-10b-hexahidro-9-benziloxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin 0,38 g (r)-[4aR*,10bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,-5,10 b- hexahidro- 9-hidroxi- 2- metil-2H- [ 1 ] benzopiráno[4,3-c]piridint 6 ml klór-benzolban oldunk, és hozzáadunk 0,191 ml benzil-kloridot, 0,290 g benzil-trietil-ammóniim-kloridot és 2 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át erőteljesen keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket diklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet; a sósavas só olvadáspontja: 283 °C (bomlik). Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket: b) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-(l-naftilmetoxi)-2-raetil-2H-[l]benzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
