196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 196409 22 piránof4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 196 °C (bomlik); c) (±)-[4aRM0bS*]-l)3,4,4a,5,10b-hexa-hidro-9-(l-fluorenilmetoxi)-2-etil-2H-ll]benzopiráno[4,3-c]piridin-fumarát, o.p.: 202-204 °C; d) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexa-hidro-9-(9-fluoreniloxi)-2-etil-2H-ll].benzopiráno[4,3-c]piridin-fumarát, . o.p.: 200-202 °C (bomlik); e) • bisz{(±)-[4aR*‘,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2,7-dimetil-2H-[ 1 ] benzopiránof 4,3- -c]piridin-9-il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 218-221 °C (bomlik). Reagensként dijód-metánt alkalmazunk. f) bisz{( ±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a, 5,10b--hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-9- -il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 258 °C (bomlik). Reagensként dijód-metánt alkalmazunk. g) bisz{(±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-9-il-oxi}-metán-dihidroklorid, o.p.: 274-276 °C; reagensként dijód-metánt alkalmazunk; h) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-bróm-2-metil-9-izopropiloxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid, o.p.: 210-215 °C (bomlik). 11. Példa a) (±)-[4aRM0bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro- 9- (2-f enil-etil-oxi)-2- metil-2H- [ 1 ]benzopirá'no[ 4,3-c]piridin 0,2 g (±)-[4aRM0bS*]-l,3,4,4a,5,10b--hexahidro-9-hidroxi-2-metil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin (a sósavas só olvadáspontja 268-269 °C), 0,215 ml 2-fenetil-alkohol és 0,3 g diciklohexil-karbodiimid keverékét nitrogén-atmoszférában 18 órán át 130 °C-os hőmérsékleten hevítjük. A reakciókeveréket lehűlés után diklór-metán és metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítva megkapjuk a cim szerinti vegyületet; a sósavas só olvadáspontja: 204 °C. Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket: b) (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b~hexahidro-9-[2-(l-naftil)-etil-oxi]-2H[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridin-hidroklorid, o.p.: 120-125 °C (bomlik). c) (±)-[4aRMObS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro- 9- [ 2- (2- naf til )-etil-oxi ]—2H—[ 11-benzopiráno[4,3-c]-piridin-hidroklorid, o.p.: 136-140 °C. 12. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2,7-dimetil-2H-[l]-benzopiréno[ 4,3-c]-piridin 1,2 g (±)-[4aRM0bS*]-7-bróm-l,3,4,4a,- 5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridint 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadunk 2,14 ml 1,98 M hexános n-butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva 0,36 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 25 °C-ra melegítjük, majd egy órán át keverjük. Ezután 50 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist sós vízzel átmossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és diklór-metán és ammóniával telített metanol 20 : 1 arányú elegyével, gyorskromatográfiás módszerrel tisztitjuk; így megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját, mely 263 °C-on bomlás közben olvad. 13. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-4-aminometil-7- . -bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metíl-2H-[ 1 ]-benzopiráno[ 4,3-c ]-piridin 0,305 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-l,- 3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-4-ftáliraidoraetil-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridint 40 ml metanolban szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,102 ml hidrazin-hidrátot. A keveréket 12 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, 12 N sósav-oldattal pH = 1-re megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson 3 ml-re bepároljuk. A maradékot 10 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml diklór-metán közt megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban szárazra pároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyület sósavas sóját, mely 277-279 °C-on bomlás közben olvad. 14. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-4-(benziloxikarbonil-amino-metil)-7-bróm-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]-piridin 0,130 g (±)-[4R*,4aS*,10bS*]-7-bróm-4- -aminometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[ 1 ]- benzopiránot 4,3-c]-piridin, 2 ml toluol és 0,4 ml vízben oldott 0,106 g nátrium-karbonát keverékéhez keverés közben hozzáadunk 0,06 ml benzil-kloroformátot. 5 percig tartó keverés után a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, így megkapjuk a cim szerinti vegyület sósavas sóját: o.p.: 159-161 °C. 15. Példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
