196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 196409 18 és metil-alkohol 40 : 1 arányú elegyével végzett tisztítással olajszerü anyagot kapunk, ezt 40 ml izopropil-alkoholban feloldjuk. Az oldatot 50 °C-ra melegítjük, és hozzáadunk 1 ml 3,4 N etil-acetátos sósav-oldatot. Egy éjszakán át tórténő hűtés után a terméket leszűrjük, izqpropil-alkohol és éter 1 : 1 arányú elegyévél mossuk, majd szárítjuk, Így megkapjuk a címben jelzett vegyűlet sósavas sóját, mely 268-269 °C-on bomlás közben olvad. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 1,69 g (±)-[4R*,4aS*,10bR’]-7-bróm-4- -hidroximetil-l,3,4,4a',5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-[ 1 ]benzopiráno[4,3-c Ipiridint és 0,82 ml trietil-amint 60 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk 0,42 ml metánszulfonil-kloridót. 15 perc múlva 1 csepp metanolt adunk a reakciókeverékhez, majd telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal átmossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így megkapjuk a (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-(metilszqlfonil-oxi-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H- [ 1 ] benzopiránof 4,3-c ] piridin t. 5. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin 0,181 g lítium-aluminium-hidridet 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 0,590 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,- 10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3- -clpiridinnek 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át 50 °C-os hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és először 0,18 ml vizet, azután 0,18 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 0,54 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 2 g nátrium-szulfáttal elkeverjük, Celite- szűrőn leszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyűlet sósava3 sóját, o.p.: 314-318 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 11 g 2H-[l]benzopirán-4-ont 33 ml 2,5 M dimetil-kloridos trimetilszilil-cianid-oldatban oldunk, hozzáadunk 50 mg cink-jodidot, és a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután 30 ml toluolt, 115 ml piridint és 21 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá, és 4 órán át visszafolyás) hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 1000 ml 5%-os sósav-oldatba öntjük, majd 4 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 150 °C-on, vákuumlepárlással tisztítjuk, így 4-ciano-2H-[ljbenzopiránt kapunk. 7,45 g 4-ciano-2H-[llbenzopiránt és 5,5 dimetil-malonátot 15 ml metanollal keverünk, s ezt hozzáadjuk 1,3 g nátriumnak 50 ml metanollal készített oldatához. 30 perces állás után a reakciókeverékhez 4 ml ecetsavat adunk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml víz és 100 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cisz- és a transz-(±)-dimetil-2- -(3,4-dihidro-4-ciano-2H-[l]benzopirán-3-il)-propán-l,3-dioát 1 : 1 arányú keverékét kapjuk. 13,7 g cisz- és transz-dimetil-2-(3,4-dihidro-4-ciano-2H-[l ]benzopirán-3-il)-propándióátot 30 g finomra őrölt kobalt-diacetátot [Co(0Ac)2] tartalmazó 350 ml metanolban oldunk, és 30 perc alatt hozzáadunk 13 g nátrium-bór-hidridet. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson 50 ml-re bepároljuk, majd 500 ml etil-acetát és 200 ml 2 N sósav-oldat közt megosztjuk. A szerves fázist sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éter és etil-acetát elegyével triturálva (±)-metil-[4R*,4aS*,10bR‘J-l,3,4,4a,5,- 10b-hexahídro-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3- -c]piridin-4-karboxilátot kapunk. 0,195 g kálium-cianidot 25 ml vizben oldunk, hozzáadunk 0,41 g (±)-metil-[4R*,- 4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot, és a keveréket 3 órát át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután hozzáadunk 1,6 ml 2 N sósav-oldatot, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 10 percen át 180 °C-os hőmérsékleten hevítjük. Az így kapott szilárd anyagot 60 ml forró etanollal extraháljuk. Az oldatot gőzfürdőn 15 ml-re bepároljuk, majd lehűtjük és leszűrjük, így megkapjuk a (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-3-oxo-2H-[l]benzopiránof 4,3-c Ipiridint. 6. Példa (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2-propil-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin 0,235 g (±)-[4aR*,10bS*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridint 5 ml toluolban oldunk, és 200 mg jód-propán és 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, vákuumban bepároljuk, majd diklór-metán és ammóniával telített metanol 95 : 5 arányú elegyével végzett gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk, így megkapjuk a cím szerinti, vegyűlet sósavas sóját, o.p.: 245-247 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
