196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 196409 16 til-diazo-malonátot (Synthesis 1971, 658). A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd lehűtjük, Celite szűrőn át leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyével gyorskromatografáljuk, Így cisz(t)-dimetil-l,la,2,7b-tetrahidro-6-metoxi-benzo[b]ciklopropa[ dlpirán-1,1-dikarboxilátot kapunk. 93 g cisz-dimetil-l,la,2,7b,tetrahidro-6- -metoxi-benzo{ b jciklopropaf d Ipirán-1,1-dikarboxilát és 1250 ml toluol elegyéhez nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 425 ml 1,5 M toluolos dietil-alumlnium-cianid-oldatot. A reakciókeveréket 2 órán át 25 °C-on keverjük, majd 1250 ml 17,4%-os sósav-oldatba öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml etil-acetáttal és 3 x 200 ml diklór-eténnal extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, 500 ml 2 N sósav-oldattal és 500 ml sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így trans z- (±)-dimetil-2- (3,4- dihid ro-6- metoxi-4-ciano-2H-[l]benzopirán-3-il)-propán-1,3-dioátot kapunk. 96 g transz-dimetil-2-(3,4-dihidro-6- -metoxi-4-ciano-2H-[l]benzopirán-3-il)-propándioátot 1600 ml jégecetben oldunk, és hozzáadunk 10 g platina-dioxidot, majd a reakciókeveréket 2 órán ét 3 atm nyomáson hidrogénezzük. Ezután Celite betéten átszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml forrásban lévő metanollal keverjük, majd hűlni hagyjuk. Az így kapott anyagot leszűrjük, metanol és éter hideg, 1 : 1 arányú elegyével mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a (±)-metil-[4R*,4aSM0bR*]-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot, o.p.: 206-210 °C. Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket: b) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-7-metoxi-2H-[l]benzopiréno[4,3-c]piridin; o.p.: 135-145 °C (sósavas só); c) (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-10-metoxi-2H-[l]benzopiránof4,3-c]piridin; o.p.: 233-234° (sósavas só). 2. Példa a) (±)-[4R*,4aS”,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiréno[4,3-c]piridin 8,66 g (±)-(4R*,4aS*,10bR*]-4-hidroximetil-1,3,4,4a,5,10b-héxahidro-9- metoxi- 2H- [ 1 ]benzopiráno[4,3-c]piridint 90 ml ecetsavban oldunk, és 25 °C-on, keverés közben cseppenkánt hozzáadunk 1,96 ml brómot. 1,5 órán át történd keverés után az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és 100 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, ^majd leszűrjük, bepároljuk és gyorskromatográfiés módszerrel tisztítjuk. Ehhez diklór-metán és' ammóniával telített metanol 90 : 10 arányú elegyét használjuk. Fötermékként a címben jelzett vegyület sósavas sóját kapjuk, mely 281-285 °C-on bomlás közben olvad. Melléktermékként az alábbi vegyületeket kapjuk: b) (±M4R*,4aSM0bR*]-7,10-dibróm-4- - hidroximetil-1,3,4,4a,5,10b- hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin; o.p.: 223- -224 °C (szabad bázis); c) (±)-[4RMaS*,10bR*]-8-bróm-4-hidroxi-etil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin; o.p.: 268-270 °C (sósavas só, bomlás közben olvad). 3. Példa (±H4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2--metil-2H-[llbenzopiráno[4,3-c]piridin 1,65 g (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4- -hidroximetil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-raetoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridint 0,5 ml 37%-os formaldehid-oldat és 2,2 ml hangyasav elegyében oldunk, és az oldatot 20 percen át 100 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, majd 10 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a cim szerinti vegyületet; a sósavas só 262 °C-on bomlás közben olvad. 4. Példa (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-7-bróm-4-etiltiometil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H[ 1 ]benzopiráno[4,3-c Ipiridin 0,46 ml etántiolt 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és nitrogén-atmoszférában, -10 °C-on, keverés közben cseppenként hozzáadunk 2,3 ml 2,28 M hexános n-butil-lítium-oldatot. Ezt az oldatot hozzáadjuk 1,91 g (±)-[4R*,4aSM0bR*]-7-bróm-4- -(metilszulfonil-oxi-metil)-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2-metil-2H-Il]benzopiráno[4,3-c]piridinnek 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük, 5 ml vizet adunk hozzá, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 25 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A diklór-metános fázist 20 ral vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Diklór-metán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
