196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196409 14 duláló, különösen pedig szerotonin-2-blokkoló hatásúak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, melyek a szerotonin-antagonizmusra (a szerotonin-2-receptorokon) érzékenyen reagáló betegségek kezelése céljából az emlősöknek - az embert is beleértve - beadhatók enterálisan, pl. orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), transzdermálisan (bőrön át) és parenterálisan, az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületból vagy ezek valamely gyógyászatilag elfogadható sójából, mint hatóanyagból hatásos mennyiséget és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a hatóanyagból hatásos mennyiséget és enterális vagy parenterális felhasználáshoz alkalmas kötő- és hordozóanyagokat tartalmaznak. Előnyösen alkalmazhatók az olyan tabletták és zselatin-kapszulák, melyek a hatóanyag mellett a) higitószereket, mint amilyen pl. a lak tóz, dextróz, szaccharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glikokoll; b) lubrikálószereket, mint amilyen pl. a szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav és annak magnézium- vagy kalciumsói és/vagy polietilénglikol; továbbá tabletták esetén c) kötőanyagokat, mint amilyen pl. a magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon); kívánt esetben d) dezintegráló szereket, mint pl. keményítőket, agar-agart, alginsavat vagy nátriumsóját vagy effervescens (a tabletták szétesését elősegítő) keverékeket; és/vagy e) abszorbenseket, színező, Ízesítő és édesítő anyagokat tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, a végbélkúpok pedig előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készülnek. Ezek a készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak olyan adalékanyagokat, mint például tartósító, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló-szereket, az oldódást elősegítő szereket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket. Ezeket a készítményeket, melyek előnyösen kb. 1- -50% hatóanyagot tartalmaznak, hagyományos keverési, granulálási ill. bevonási módszerekkel állítjuk elő. A transzdermális alkalmazásra szolgáló készítmények az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületből hatásos mennyiséget, valamint hordozóanyagot tartalmaznak. Előnyösen alkalmazható hordozóanyagok az olyan abszorbeálható, gyógyászatilag elfogadható oldószerek, melyek elősegítik a kezelt emlős bőrén történő áthatolást. A transzdermális alkalmazásra szolgáló eszközök általában olyan bandázsok (kötszerek), melyek tartalmaznak egy hátlapot, egy tárolórészt, mely a hatóanyagot adott esetben hordozóanyagokkal együtt tartalmazza, adott esetben egy sebességszabályozó válaszfalat, mely arra szolgál, hogy a hatóanyag szabályozott és előre meghatározott sebességgel, hosszabb időn át jusson el a bőrhöz, továbbá egy olyan részt, mely a bandázst a bőrhöz rögzíti. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. A példákban a hőmérsékleteket °C-okban adjuk meg. A bepárlásokat - hacsak másképp nem jelezzük - mindig csökkentett, előnyösen 15 és 100 Hgmm közötti nyomáson kell végezni. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, pl. mikroanalizissel vagy spektroszkópiás jellemzők (MS, IR, NMR) mérésével ellenőrizzük. Az R‘ és S* jelölések a relatív konfigurációt jelzik, *ha a vegyület aszimmetria-centrumokat tartalmaz. A példáknál a végtermékek kitermelési értéke 40-70 t%. 1. Példa a) (±)-f4R*,4aS*,10bR*]-4-hidroximetil-l,-3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]-benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid 8,3 g (±)-metil-[4R*,4aS\10bR*]-l,3,4,- 4a,10b-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot 40 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és keverés közben, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 175 ml 1 M tetrahidrofurános borán-oldatot. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, és a reakciót 5 ml vízzel befagyasztjuk. Ezután 100 ml 6 N sósav-oldatot /adunk hozzá, 30 percen át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és 120 ml 6 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist 6 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így megkapjuk a címben jelzett vegyület sósavas sóját, o.p.: 282-283 °C. Ha nyers metil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-3-oxo-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-4-karboxilátot a fent leírt módon boránnal kezelünk, akkor a (±)-[4R*,4aS*,10bR*]-4- -hidroxi-metil-l,3,4,4a,5,10b-hexahidro-9-metoxi-2H-[l]benzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid diasztereomert is izolálhatjuk, ami 295- -296 °C-on bomlás közben olvad. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: 79 g 6-metoxi-2H-[l]benzopiránt (J. Org. Chem. 1973, 38, 3832) és 17,6 g réz(I)-jodid-trimetil-foszfitot (Synthesis 1971, 658) 400 ml toluolban oldunk, és keverés közben, 103 °C-on 30 perc alatt hozzáadunk 125 g dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 r 50 55 60 65 8
