196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196409 12 tina-katalizátorral a (XIII) általános képletű vegyületté redukáljuk, melyet azután előnyösen in situ ciklizálunk, így megkapjuk a (XII) általános képletű vegyület kis szénatomszámú alkil-észterét, melyben R jelentése hidrogénatom és n jelentése 0. Ezt szétválaszthatjuk cisz- és transz-izomerekre, és a már leírt módon további átalakításokat végezhetünk rajta. Olyan (XIV) általános képletű kiindulási anyagokat, melyekben Rí” jelentése karboxicsoport és a heterogyűrűn a szubsztituensek transz-helyzetűek, közvetlenül is előállíthatunk az alábbi módszerrel: Adott esetben szubsztituált 2H-[l]benzopiránokat vagy 2H-(l]benzotiopiránokat réz(I)jodid-trimetil-foszfit-komplex jelenlétében pl. dimetil-diazomalonáttal reagáltatunk, igy megkapjuk a megfelelő cisz-l,la,2,7b-tetrahidrobenzo[b]ciklopropa[d]pirán-l,l-dikarbonsavak dimetil-észtereit. Ezután előnyösen dietil-aluminium-cianiddal felnyitjuk a ciklopropán gyűrűt, igy megkapjuk az olyan (XIV) általános képletű vegyület dimetil-észterének transz izomerjét, melyben Rí” jelentése kar boxic söpört. A fenti reakciókban célszerű lehet a potenciálisan reakcióképes csoportokat, pl. az amino- vagy hidroxicsoportot megfelelő módon védeni, hogy elkerüljük a zavaró mellékreakciókat. Ez a technika állásából ismert és az alábbiakban illusztrált módszerek szerint úgy történik, hogy a végrehajtandó reakció előtt a szóban forgó szubsztituenst védőcsoporttal látjuk el, utána pedig szükség esetén eltávolítjuk a védöcsoportot, hogy megkapjuk a kívánt, pl. (I) általános képletű vegyületet vagy valamelyik közbenső terméket. Például egy bázisos primer vagy szekunder amint védhetünk könnyen eltávolítható amidok - pl. olyan acil-származékok - mint pl. a benzil-oxi-karbonil- vagy a t-butil-oxi-karbonil-származékok - vagy bármely más, könnyen eltávolítható N-védó csoport alakjában. A hidroxicsoportokat védhetjük észterek, pl. olyan acil-származékok, mint pl. a kis szénatomszámú alkanoil-, benzil-oxi-karbonil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-észterek, vagy pedig éterek, pl. 2-tetrahidropiranil- vagy benzil-éterek alakjában. Az így kapott (I) általános képletű vegyietekben vagy közbenső termékekben, melyek egy vagy több védett funkciós csoportot tartalmaznak, a funkciós csoportok kézenfekvő módszerekkel - pl. szolvolizissel, mint pl. savas hidrolízis, vagy redukcióval, pl. hidrogenolizissel - felszabadíthatok. A fenti reakciókat a szokásos módszerekkel, előnyösen a reagensekkel szemben inert és azokat oldó hígítószerek, továbbá katalizátorok, kondenzáló és egyéb reagensek jelenlétében vagy anélkül és/vagy inert gázatmoszférában, szobahófokon, alacsony vagy magas - az oldószer forráspontját megközelítő - hőmérsékleten, atmoszférikus vagy annál nagyobb nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket megkaphatjuk szabad bázis vagy sóik alakjában. A szabad bázist előnyösen valamely gyógyászatilag elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sóvá, a sót pedig valamilyen erős bázis, pl. fém- vagy aramónium-hidroxid vagy valamilyen bázisos só, pl. alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, vagy egy kationcseréló készítmény alkalmazáséval átalakíthatjuk a megfelelő szabad bázissá. Ezek és egyéb sók, pl. a pikrátok a kapott szabad bázisok tisztítására is felhasználhatók oly módon, hogy a bázisokat sókká alakítjuk. Tekintettel a szabad bázisok és sóik között fennálló szoros kapcsolatra, ha egy vegyületre hivatkozunk, akkor az a megfelelő sóra is vonatkozik, feltéve, hogy az adott körülmények között ez lehetséges ill. alkalmas. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket és sóikat megkaphatjuk hidrátok vagy más, a kristályosításhoz használt oldószert tartalmazó komplex vegyületek alakjában is. A szóban forgó (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók emlősöknél gyógyszerként, elsősorban szerotonin-2-blokkoló szerként (a szerotonin antagonistája a szerotonin-2-receptorokon), olyan betegségek kezelésére, melyek a szerotonin-2-blokádra érzékenyen reagálnak. Ilyenek pl. az olyan pszichotrop betegségek, mint pl. a szorongás, depresszió és mániás elmezavar, gyomor-bélrendszeri betegségek, pl. fekélyek és szív-érrendszeri betegségek, pl. a hipertónia. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlősöknél olyan pszichotrop betegségek - különösen szorongások - kezelésére használhatók, melyek a szerotonin-2-blokádra érzékenyen reagálnak. A kezelési módszer abból áll, hogy az (I), (Ib) illetve (II) általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményből hatásos mennyiséget alkalmazunk. A hatóanyagból alkalmazott dózis függ a melegvérű (emlős) állat fajától, testsúlyától, életkorától és állapotától, valamint a beadás módjától. Egy 50-70 kg súlyú állat esetén az egységdózis kb. 5 és 100 mg közötti hatóanyagot tartalmazhat. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények, éspedig elsősorban olyan készítmények előállítására, melyek szerotonin-receptor-mo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
