196409. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-[1]-benzopirano- és benzotiopirano-[4,3-c]-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 196409 30 1000 db, a 4. Példa szerinti hatóanyagból egyenként 10 mg-ot tartalmazó kapszula előállítása: összetétel: [4R*,4aS*,10bR*]-7-bróra-4- -etiltiometil-1,3,4,4a,5,- 10b-hexahidro-9-metoxi-2- -metil-2H-[ Ubenzopiráno[4,3-c]piridin-hidroklorid 10,0 g laktóz 207,0 g modifikált keményítő 80,0 g magnézium-sztearát 3,0 g Eljárás: Az összes poranyagot 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőberendezésbe helyezzük, és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és keményítővel homogénre keverjük. No. 2-es kemény zselatin kapszulákba a fenti keverékből egyenként 300 mg-ot töltünk, kapszulatöltö gép segítségével. Hasonló módon állítunk elő 10-200 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a többi példában szereplő vegyületekból is. 20/ Példa A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatásosságát az alábbi vizsgálati eredmények mutatják. Eljárás: A szerotonin-2 tHT-2)-receptorhoz való kötődést in vitro határoztuk meg, azaz 200- -225 g-os him Sprague-Dawley patkányok frontális/parietális cortexéből készített membrán-preparátumban mértük a vegyieteknek a ^H-ketaszerin specifikus kötődését gátló képességét, lényegében a Battaglia és társai által [Life Sciences 33, 2011 (1983)] leirt módon. Az ICso értékeket - a hatóanyagnak azt a mennyiségét, amely ahhoz szükséges, hogy 0,4 nM 3H-ketánszerint a specifikus kötődésből 50%-ban kiszorítson - a specifikus kötődési adatok log-logit elemzésével határoztuk meg. Eredmények Vizsgált vegyületek (példaszámok) ICso (nM) la 15 000 2b> 1 000 2c 501 3 250 4 22 7 89 8a 45 8b 44 8c 67 8d 498 8e 610 8f 54 8g 700 8h 123 8i 18 9 136 10a 48 10b 42 lOe 480 lOf 130 lOg 440 10h 320 11a 143 11b 16 11c 71 12 107 13 > 1 000 14 14 ' 15a 1 100 15b 820 15c 1 000 15d 49 15e 49 15 f 83 15g 70 15h 331 lói 38 15 j 98 15k 85 151 120 15m 600 15n 490 15o 418 15p 290 15q 18 15r 570 lös 15 15t 39 15u 65 15v 50 15w 191 15x 69 16a 33 16b 110 16c 38 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, (Ib) általános képletű szimmetrikus bisz-vegyületeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - ahol a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom; az A gyűrű lehet szubsztituálatlan, vagy tartalmazhat 1, 2 vagy 3 - azonos vagy különböző - szubsztituenst, éspedig hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített feníl-(l-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
