196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
5 196408 6 A (c) tesztvizsgálatban a vizsgált vegyület öntudatukon levő kutyáknak történt intravénás vagy orális adagolása után a beépített bal szivkamra-jelátalakítóval (dp/dt max.) vagy külső nyaki artériahurokkal (öszszehúzódási intervallumok) pozitív inotrop hatást mérünk. Az inotrop hatás, az összehúzódás frekvenciájával szemben, az erő növekedésének mértéke és inotrop hatás időtartama mérhető. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek egymagukban is adagolhatók, de általában az adagolás útjának megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal készült keverék formájában adagoljuk őket. Például orálisan adagolható a laktóz- vagy keményitö-hordozóanyagot tartalmazó tabletta, csak a hatóanyagot vagy hordozóanyagokkal kevert .hatóanyagot tartalmazó kapszula, ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazó elixir vagy szuszpenzió. Adagolhatók parenterális injekció formájában is, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolás céljára legjobban steril vizes oldat formában alkalmazhatók, amely más oldott anyagokat, például az oldat izotóniás voltához elegendő glukózt vagy sókat is tartalmazhat. A szivrendellenességek, például vértolulásos szivkihagyás, kezelésére, vagy megelőzésére az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyület orális dózisa 10 mg-lg/nap, amelyet 1-4 osztott dózisban adagolunk felnőtt (70 kg) betegeknek. Intravénás adagolás esetében a dózis 0,5-100 mg/egysaeri dózis, amelyet a kivánalmaknak megfelelően adagolhatnak, például akut szívelégtelenség kezelésére. így egy átlagos felnőtt beteg számára az egyes tabletták, vagy kapszulák 2,5-250 mg aktiv’ hatóanyagot tartalmazhatnak alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve. A dózis a kezelőorvos által ismert módon változhat a kezelt beteg súlyától, a betegségtől függően. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyűletet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze, s készítménnyé szereljük ki. A találmány szerinti (II), (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek is újak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő: a) eljárás A (II) általános képletben 0 jelentése alkalmas hasadócsoport, például brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. Az eljárás során a O hasadócsoportot tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O) katalizátor alkalmazásával heteroaril-cinkkloriddal hasítjuk le. A reakciót jellemzően 25-80 °C közötti, előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. (ld. pl. az A reakcióyázlatot) A cinkklorid helyett más alkalmas átmeneti fémkatalizátort (például nikkel-alapú katalizátort) alkalmazva heteroaril-magnézium-klorídok is alkalmazhatók a reakcióban. Az eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy szokásos módszerekkel előállithatók. A heteroaril-cinkkloridokat megfelelően in situ állíthatjuk elő, a megfelelő halo-heterociklusos vegyület két ekvivalens t-butil-lítiummal tetrahidrofuránban, -70 - -100 °C közötti hőmérsékleten való reakciójával, majd az így előállított lítium-származéknak vízmentes cinkklorid tetrahidrofuránban. készült oldatával való reagáltatásával. Bizonyos esetekben a heteroaril-litium-reagens előállítható a heterociklusos vegyületből közvetlenül is, butil-litiummal, tetrahidrofuránban -70 - -100 °C-on való reagáltatással. A heteroaril-cinkklorid-vegyületek a megfelelő Grignard-vegyületból is előállithatók, - ezeknek cinkklorid tetrahidrofuránban készült oldatával való reakciójával. . A kívánt (I) általános képletű vegyületet ezután megfelelően előállíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-on-ból tetrakisz(trifenil-fo8zfin)-palládium(0) katalizátor hozzáadásával, és a reakcióelegy tetrahidrofuránban való visszafolyatás melletti forralásával. A reakció jellemzően 1-48 óra alatt befejeződik. A terméket ezután szokásos módszerekkel nyerhetjük ki, és tisztíthatjuk. A (II) általános képletű vegyűletet szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen eljárások példáit, amelyek közül számosat az előállítások között részletesen ismertetünk, mutatjuk be az A. folyamatábrán. b) eljárás Az eljárás sorén a (III) általános képletű kiindulási anyagot cián-bromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatjuk, amely reakciót ciklizálás követ, és termékül az N-ciano közbenső terméket kapjuk. Az előnyös eljárást a B. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletben X jelentése klóratom, vagy brómatom, és Hét, R, R1, R3 és R* jelentése az (I) általános képletre fent megadott. Az előnyős eljárás sorén a (III) általános képletű benzilamin-származékot cián-halogeniddel, előnyösen cián-bromiddal reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben, például etanolban, jellemzően 25-80 °C-on, előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten, majd a reakcióele gyet vizes bázissal, például vizes alkálifém-bázissal, mint például nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxiddal, reagáltatjuk. Ez általában az N-ciano közbenső termé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
