196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
7 196408 8 két eredményezi (lásd 10. példa), de egyes esetekben részleges ciklizálás és a 2-amino-kinazolin kialakulása is megtörténik. A közbenső N-ciano termék a (IV) általános képletű anyag, ahol az általános képletben Hét, R, 5 R1, R3 és R4 jelentése a fent megadott. A ciklizálást általában a közbenső termék, jellemzően etanolban, vagy butanolban, visszafolyatási hőmérsékleten történő, 1-72 órás melegítésével hajtjuk végre, de néhány eset- 10 ben (lásd 7-9. példákat) a végtermékké (IA) való ciklizáció melegítés nélkül, spontán is megtörténik. A (III) általános képletü kiindulási anyag előnyösen metilészter vagy etilészter. A terméket a szokásos módszerekkel 15 tisztíthatjuk. Jellemző reakciókat mutatunk be - a B. folyamatábrán. Az eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Jellemző előállítási módszereket, amelyek közül számosat az elő- 20 állítási eljárásokban részletesen is bemutatunk, a rajzokban ismertetünk. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyület egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, a találmány sze- 25 rinti eljárás kiterjed az enantiomerek, és dlasztereomerek vagy keverékeik előállítására is. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletü vegyületek előállítására az 30 alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Valamennyi hőmérsékletértóket °C-ban adjuk meg. 35 1. példa 7-(2,6-dimetil-pirid-3-il)-l,2,3,5-tetra-hidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-on . 0,5H2O 1,31 g 3-bróm-2,6-bróm-2,6-lutidin 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában visszafolyatás melletti forralás mellett 0,178 g magnézium, 4 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az oldat körülbelül 20%-ának becsepegtetése után egy kristály jódot adunk a reakcióelegyhez, majd a többi 3- -bróm-2,6-lutidint is becsepegtetjük. Az elegyet további 0,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és 0,95 g vízmentes cinkklorid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott reakcióelegyhez 0,94 g 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-ont és 0,03 g tetrakisz(trifenil-foszfin)~palládium(0)-t adunk, majd 2,5 óráig visszafolyatás mellett forráljuk. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk és kloroform-metanol (9 : 1, 100 ml) elegy, valamint 5,2 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó vizes oldata (100 ml) között megosztjuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist kloroform-metanol 9 : 1 (eleggyel (2 x 50 ml) extraháljuk. A szerves fázist ismét eldobjuk, és a vizes fázis pH-értékét nátriumkarbonát-oldattal 9 értékre állítjuk be. Ezután a vizes oldatot kloroform-metanol 9 : 1 arányú eleggyel (4 x 60 ml) extrahéljuk. Az egyesített szerves extraktumot megszáritjuk (MgSOí), vákuumban bepéroljuk, és a maradék szilárd anyagot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’), kloroform : metanol, 19 : 1 eluenst alkalmazva, kromatograiáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, é3 bepároljuk. 0,65 g terméket kapunk, amelyet kloroform-izopropanol oldószerelegyből étkristályositunk, és 0,25 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 330-332 °C. Elemanalizis a C17H16N4O. 0,5H2O képlet alapján: Számított: C 67,8; H 5,7; N 18,6 Mért: C 67,9; H 5,5; N 18,9. 2. és 3. példa Az 1. példa eljárása szerint a megfelelően szubsztituált 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onból, 2,6-dimetil-pirid-3-ü-cinkkloridból és tetrakisz(trifenil~foszfin)-palládium (O)-ból kiindulva az alábbi (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: (R3, R4 = H): Példa R R1 Izolált forma • AnallzisX szám (9-helyzetű) és o.p. (számított zárójelben) C H N 2-CH3-H szabad bázis 70,5 5,9 18,4 253-6° (70,6 5,9 18,3) 3-H-CH3 szabad bázis 69,3 6,0 17,7 0,3 H2 O 314-6° (69,2 6,0 17,9) 5
