196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására
3 196408 4 A találmány tárgya eljárás szubsztituált 1.2.3.5- tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2- -(IH)-on, szívműködést stimuláló hatású anyagok előállítására, amelyek általában szelektíven növelik a szívizom összehúzódást anélkül, hogy jelentős szivfrekvencianövekedést okoznának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szivrendellenességek, különösen szívelégtelenség megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű szubsztituált 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onok előállítására, ahol az általános képletben .Hef jelentése alkalmasan szubsztituált 5- vagy 6- -tagú aromás heterociklusos csoport, amely az 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[ 2,1-b] kinazolin-2-(lH)-on 6-, 7- vagy 8-helyzetében található; R jelentése, amely a 9-helyzethez kapcsolódik, lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és R1, R3 és R4 mindegyikének jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. A .Hét’ jellel jelölt csoport az aromás gyűrűben 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmaz, és a heterociklusos gyűrű szénatomjával vagy nitrogénatomjával kapcsolódik az 1,2,3,-5-tetrahidro-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin-2- (1H )-önhöz. Az'(I) általános képletben a .Hét’ jellel jelölt csoport imidazolil-csoport, triazolil-csoport vagy piridil-csoport lehet, amelyek valamennyien adott esetben 1-2, 1-4 szénatomos- alkil-szubsztituenst tartalmazhatnak, illetve a piridilcsoport hidroxicsoporttal ' is lehet szubsztituálva. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűleteket 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onként írjuk le, de tautomer izomerizációra is van lehetőség. Mivel az (la) általános képletű keto-forma a legstabilabb, a leírásban a termékeket 1.2.3.5- tetrahidro-imidazol 2,1-b] kinazolin-2- -(lH)-onként Írjuk le, de a szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely igy elnevezett vegyület tautomer formában is jelen lehet, sőt egyes esetekben az (Ib) vagy (Ic) általános képletű tautomer lehet domináns. Hasonló a .Hét’-csoporton hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek oxo-analógjukkal tautomer egyensúlyban lehetnek, és ezen tautomerek előállítását is beleértjük a találmány szerinti eljárásba. Az általános képletben R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, a legelőnyösebben hidrogénatom, R3 és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom. A .Hét’-csoport előnyösen a 7-helyzethez kapcsolódik. A .Hét’ jelentése imidazolil-csoport (például imidazol-l-il-csoport), triazolil-csoport (például 1,2,4-triazol-l-il-csoport, 1,2,4- -triazol-4-il-csoport vagy l,2,4-triazol-5-il-csoport), vagy piridil-csoport (például pirid-3-il-csoport, vagy pirid-5-il-csoport), amely imidazolil-csoportok vagy triazolil-csoportok adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoport- (különösen metilcsoport)-szubsztituenst tartalmazhatnak és a piridil-csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoport- (különösen metilcsoport) vagy egy hidroxilcsoport-szubsztituenst tartalmazhat. .Hét’ jelentése különösen előnyösen 2,4- - dimetil-imidazol- 1-il-csopor t, 1,2,4-tr iazol-1- -il-csoport, l,2,4-triazol-4-il-csoport, 1-metil-1,2,4-triazol- 5-il-csoport, 2,6- dimetil- pirid- 3- -il-csoport vagy 2-hidroxi-pirid-5-il-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a (IX) általános képletű vegyületek, ahol a) .Hét’ jelentése 2,4-dimetil-imidazol-4-il-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom; t) .Hét’ jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-il-csoport, R3 'jelentése metilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom; vagy c) .Hét’ jelentése l,2,4-triazol-4-il-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom. A találmány, szerinti" eljárással előállított különösen előnyös fenti vegyület az (a) vegyület. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő hatását az alábbi tesztek egyikében, vagy ezek közül többen, mutatott aktivitásuk alapján mutathatjuk ki: (a) a bal szivkamra katétere által .Starling’ kutya szív-tüdő preparátumában mért összehúzódási erőt növeli; (b) érzéstelenített kutyában a bal szívkamra katéter által mért szívizom-összehúzódást (bal kamra dp/dt max.) növeli; (c) öntudaton levő kutyában a beépített bíil szivkamra jel-átalakitóval (dp/dt max.) vagy külső nyak! artériahurok (szívösszehúzódás időközök) segítségével mért szivizomcsszehúzódást növeli. Az (a) tesztvizsgálatban a találmány szerinti vegyület nagy pirulában való adagolása'után a .Starling’ kutya sziv-tüdő preparátumban pozitív inotrop hatást mértünk. Szelektivitást tapasztaltunk az erő növelésében az összehúzódás frekvenciájának növelésével szemben. A (b) tesztvizsgálatban a vizsgált vegyület intravénás adagolás után pozitív inotrop hatást eredményez érzéstelenített kutyában. A hatás mértéke és időtartama* és az összehúzódás frekvenciájának növelésével szemben az erő növelésének szelektivitása tapasztalható és periférikus hatással, például a vérnyomásra kifejtett hatásban mérhető. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
