196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 19G406 20 • 18. példa 9—[{IR, 3S, 4R)-4-Hidroxi-metil- 3-hidroxi-ciklopentán-il]-hipoxantin, (b) eljárás 240 mg (1 mmól) 6. példa szerinti vegyületet 10 ml etilénglikol-monometiléterben oldunk. Hozzáadunk 0,5 g formamidot és az elegyet lezárt csőben 8 órán keresztül 160 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot éter/metanolelegyból átkristályosítjuk. így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont 170 °C. 19. példa Orális adagolásra alkalmas tabletta 10 mg 10. példa szerinti 9-[{lR, 3S, 4R)-4-hidroxi-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il]-guanint, 250 mg laktózt, 50 mg keményítőt és 2 mg magnézium-sztearátot metanolban elkeverünk,- majd a metanolt melegítéssel eltávolítjuk és a keveréket tablettává olvasztjuk. 20. példa Kenőcs 0,1 g 10. példa szerinti 9-[(lR, 3S, 4R)-4-hidroxi-metil-3-hidroil-ciklopentán-l-il]-guanint, 40,0 g fehér vazelint, 18,0 g etanolt, 5,0 g szorbitán-szeszkvioleátot, 0,5 g poli(oxi-etilén)-lauril-alkohol-étert, 0,1 g metil-p-hidroxi-benzoálot és 36,3 g tisztított vizet 0,1% hatóanyag-tartalmú kenőccsé dolgozunk fel. 1. hatástani példa HF törzsbeli herpesz típusú szimplex vírus elleni hatás Hatóanyag IDso Citotoxicitás (ug/ml) 9-[(ÍR, 3S, 4R)-4-hidroxi-metil-3-hidroxil-cik--lopentán-l-il]guanin 0,049 12,5 Acyclovir 3,13 800 Bt/DR 25 100 IUDR 50 200 Ara-A 12,5 100 Ara-C 0,39 0,78 ariszte romicin 1,25 1,25 Verő sejteket 100 TCIDso (50% tissue-culture infected doses) vírussal fertőzünk és különböző koncentrációjú hatóanyaggal tenyésztjük. A vírus elleni hatást IDso (50%-os hatás dózisa) 3 nappal a fertőzés után vizsgáltuk amikoris a hatóanyag nélküli kontroll tenyészet 100%-os citopatogén hatást mutatott. A kontroll tenyészeten citotoxikus hatás is megfigyelhető volt. A táblázatban az IDso a vírus citopatogén hatásának 50%-os csökkentéséhez szükséges koncentrációt jelenti, míg a citotoxicitás alatt azt a minimális koncentrációt adtuk meg, amely a normális sejtmorfológiában látható romlást eredményez. 2. hatástani példa Antiadeno vírus elleni hatás Hatóanyag 3 típusú Adenovirus IDso Citotoxicitás (wg/ml) 9— [(ÍR, 3S, 4R)-4-hidroxi-metil-3-hidroxil-ciklopentán-1--il]-guanozin 0,39 3,13 Acyclovir 200 400 FL sejteket 100 TCIDso vírussal fertőztünk és különböző koncentrációjú hatóanyaggal tenyésztettük. A vírus elleni hatást 8 nappal a fertőzés után vizsgáltuk, amikoris a hatóanyag nélküli kontroll tenyészet 100%-os citopatogén hatást mutatott. A kontroll tenyészeten citotoxikus hatás is megfigyelhető volt. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű karbociklikus purin nukleozid-származékok előállítására, a képletben Rí és Rí jelentése hidroxilcsoport vagy tritilcsoporttal védett hidroxilcsoport, X jelenLése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy tritilcsoporttal védett hidroxilcsoport, Y jelentése guanin-9-il-, izoguanin—9—il— vagy hipoxantin-9-il-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése a hipoxaatin-9-íI csoporttól eltérő, ha X jelentése hidroxilcsoport, vagy tritilcsoporttal védett hidi-oxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
