196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 19G406 18 300 mg <1 mmól) 4-1 összehasonlító példa szerinti anyagot 18 ml acetonban szuszpendálurik, visszafolyatás közben cseppenként 10 perc alatt 150 pl benzoil-izotiocianát 5 ml acetonos oldatát adjuk hozzá. A reskcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5 ml CHCh/aceton 1 : 1-ben oldjuk. Az oldathoz 100 ml n-hexánt csepegtetünk, majd a kapott csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. így világossárga port kapunk. A port 10 ml 0,2 N nátrium-hidroxidban oldjuk, és 110 pl dimetil-szulfátot adunk hozzá, A reakcióelegyet másfél órán keresztül keverjük. Jeges hűtés közben ecetsavat csepegtetünk hozzá (pH = G-7-ig) és a kapott csapadékot kétszer 10 ml CHCb-mal extraháljuk. Az extraktumot háromszor 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szilikagélen CHCh/MeOH 100 : 1-40 : 1 eluenssel kromatografáljuk. így színtelen üvegszerü terméket kapunk, amelyet 6 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot cseppenként 100 ml n-hexénnal elegyítjük keverés közben. A kapott csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk, így 320 mg cím szerinti terméket kapunk fehér por formájában. Elemanalizis a C2zH27NsS . 0,5 H2O összegképlet alapján (mólsúly 482,561): számolt: C 54,76% H 5,85% N 14,51% talált: C 54,75% H 5,40% N 14,35%. (nm): (EtOH); 239, 321 (sh) ÍH*); 247, 305 (sh) (OH-); 264 (sh) h’MR (100 MHz, CDCb): i = 1,30 (3H, s, CH3), 1,54 (3H, s, CHj), 2,0-2,52 <3H, nt, H4’, H5M, 2,58 (3H, s, S-CHa), 3,75 (2H, d, H6’)> 4,48-4,96 (3H, m, Hl’, H2’, H3’), 5,85 (1H, bs, NH), 7,58 (1H, s, NH), 7,26-7,54 (4H, m), 7,80-7,94 (2H, m) ppm. 15. példa 9-tüR, 2S, 3R, 4R)-4-Hidroxi-metil-2,3- -(dimetil-metilén)-dioxi-ciklopenlán-l-il)-guanin 820 mg (1,75 mmól) 14. példa szerinti terméket 14 ml 6 N nátrium-hidroxidhoz adjuk és az elegvet gyorsan felforraljuk és oldódásig keverjük. Egy óra elteltével az elegye! 1 N sósavval jeges hűtés közben semlegesítjük. Cis szilikagélen víz és 20% acetonos víz eluenssel kromalografálva durván tisztítjuk, a vizes eluátumot CHCb-mal mossuk, csökkentett nyomáson koncentráljuk és vizból átkristályositjuk. így 410 mg kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 287-288 °C. Elemanalizis a C14H19N5O4 . 0,8 OH2O összegképlet alapján (mólsúly 335,747): számolt: C 50,08% H 6,18% N 20,86%; talált: C 50,28% H 5,89% N 20,86%. A max (nm): (HzO); 254, 274 (sh) (H‘); 256, 281 (OH*); 258, (sh), 270 NMR (100 MHz, DMSO-ds): é = 1,26 (3H, s, Clb), 1,51 (3H, s, CHj), 1,84-2,40 (3H, m, H4’, H5’), 3,53 (2H, d, H6’>, 4,46- -5,04 (3H, m, III’, H2’, H3'), 7,86 (1H, s, Hs), (100 MHz, DMSO-ds): 5 = 3,31 . (1H, bs, OH), 6,63 (2H, s, NH2), 10,85 (1H, bs, NH) ppm. 16. példa 9-U1R, 2S, 3R, 4R)-4-Hidroxi-metil~2,3- -díhidroxi-ciklopentán-l-il]-guanin 150 mg (0,46 mmöl) 15. példa szerinti vegyületet 20 ml 0,05 N sósavban oldunk és az oldatot 20 percen keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 1 N nátrium-hidroxiddal semlegesítjük jeges hűtés közben, amelynek során 91 mg cím szerinti terméket kapunk kristályos formában, amelynek olvadáspontja 268-270 °C (bomlik), tcC]D25 = -31,4° (C = 0,67, dimetil-formamid) Elemanalizis a C11H15N5O4 . 0,7 H2O összegképlet alapján (mólsúíy 293,882): számolt: C 44,96% H 5,62% N 23,83%; talált: C 45,19% H 5,95% N 23,65%. 17. példa 9-[(lR, 3S, 4R)-4-Hidroxi-metil-3-hidr-oxi-ciklopentán-l-íl]-hipoxantin 200 ml toluolban 12,37 g 9~[<1R, 3S, 4R)-4-metil-3,6-(tetraizopropil-disziloxanil)-dioxi-ciklopentán-l-il]-hipoxantint (3. példa), és 10 g tetrabutil-ammónium-fluoridot oldunk, és az oldatot 2 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot vizben oldjuk és 30 g aktivált szénen adszorbeáljuk. Az anyagot 1 liter 50%-os etanolos vízzel eluáljuk, majd éter/metanol elegyból átkristályosítjuk. így 2,6 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 170 °C. Elemanalizis a C11HHN4O3 . HzO összegképlet alapján: számolt: C 49,25% H 6,01% N 20,88%; talált: C 49,08% H 5,86% N 20,81%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
