196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196406 16 szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 3,2 ml metoxi-metil-kloridot adunk hozzá jeges hűtés közben és 4 órán keresztül jeges hűtés közben keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk és a maradékot 200 ml CHCb-ban oldjuk. Az oldatot kétszer 200 ml 0,1 mól/1 TEAB pufferrel, majd 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk. A kapott üvegszerű anyagot szilikagélen CHCb/MeOH 100 : 1-10 : 1 eluenssel durván tisztítjuk és Cs szilikagélen 55-90% acetonos víz eluenssel tovább tisztítjuk. így 16,8 g üvegszerű terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 97- -102 °C. NMR (90 MHz, CDCb): é = 1,28 (3H, s, CHs), 1,54 (3H, s, CH3), 2,33-2,60 (3H, m, H4\ H5’), 3,10-3,40 (2H, m, H6’), 3,43 (3H, s, CH2OCH3), 3,79 (3H, S, fenilcsoporthoz kapcsolódó metoxicsoport), 4,47- -5,07 (3H, m, Hl’, H2’, H3’), 5,46 (2H, s, N-CHz-0), 6,79 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,13-7,57 (12H, m), 7,82 (1H, s), 8,04 (1H, s) ppm. 3. összehasonlító példa 1—[ (ÍR, 2S, 3R, 4R)-4-Monometoxi-tritiloxi-metil-2,3-(dimetil-metilén)-dioxi-ciklopentán-l-il]-(4-karbamoil-5-amino-imidazol) 16,8 g (26,5 mmól) 2. összehasonlító példa szerinti anyagot 685 ml etanolban oldunk és visszafolyatás közben gyorsan, mintegy 80 °C hőmérsékletre melegített 137 ml 5 M nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson eltávolitjuk. A terméket 300 ml CHCb-mal extraháljuk és az extraktumot kétszer 300 ml vízzel, 300 ml 0,1 mól/1 TEÄB pufferrel, végűi 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szilikagélen CHCb/MeOH 100 : 1-50 : 1 eluenssel durván tisztítjuk, majd a tisztítást négyszer megismételjük. így 7,9 g színtelen, üvegszerű anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 107-112 °C. NMR (90 MHz, CDCb): & = 1,27 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,90-2,67 (3H, m), 3,23-3,40 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,07-4,50 (3H, m), 5,54 (2H, bs, NH2), 6,80 (1H, s), 6,21 (2H, s), 7,20-7,57 (13H, m) ppm. 4. összehasonlító példa l-[ (ÍR, 2S, 3R, 4R)-4-Hidroxi-metil-2,3- -(dimetil-metilén)-dioxi-ciklopentán-l-il]--(4-karbamoil-5-aminoimidazol) (4-1 öszszehasonlító példa), valamint 1-[(1R, 2S, 3R, 4R)-4-Hidroxi-metil-2,3--dihidroxi-ciklopentán-l-il]-(4-karbamoil-5-amino-imidazol) (4-2 összehasonlító példa) 7,9 g (13,9 mmól) 3. összehasonlító példa szerinti anyagot 120 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot 7 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és vízzel többször azeotrop desztilláljuk. Ezután vízzel és éterrel kirázzuk, a vizes fázist éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot Cs szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. A vizzel és 5%-ós acetonos vízzel eluált frakciókat összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomással eltávolitjuk és etanollal kétszer azeotrop desztilláljuk. így 0,34 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 212-214 °C (4-2 öszszehasonlító példa). A fenti frakcióktól elkülönítve összegyűjtjük a 15% acetonos vizzel eluált frakciókat, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolitjuk és etanollal azeotrop desztilláljuk, így 1,85 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 169-171 °C (bomlik). (4-1 összehasonlító példa) A 4-1 összehasonlító példa szerinti anyag jellemző adatai: Elemanalizis a C13H20N4O4 . 0,2 OH2O összegképlet alapján (mólsúly 299,928): számolt: C 52,06% H 6,86% N 18,68%; talált: C 52,18% H 6,60% N 18,63%. NMR (100 MHz, DMSO-de): 5 = 1,26 (3H, s), l, 50 (3H, s), 1,70-2,40 (3H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 4,16-4,82 (4H, m, Hl', H2\ H3’, OH), 5,72 (2H, bs, KHz), 6,65 (2H, bs, NHz), 7,26 (1H, s, H2) ppm. A 4-2. összehasonlító példa szerinti anyag jellemző adatai: Elemanalizis a C10H16N4O4 . 0,2 C2H5OH . 0,5 HzO összegképlet alapján (mólsúly 274,482): számolt: C 45,50% H 6,63% N 20,42%; talált: C 45,98% H 6,32% N 20,42%. NMR (100 MHz, DMSO-ds): & = 1,00-2,40 (3H, m, H4\ H5’), 3,38-3,54 (2H, m, H6’), 3,68-4,34 (3H, m, Hl’, H2’, H3’), 4,56- -5,00 (3H, m, OH), 5,69 (2H, bs, NHz), 6,63 (2H, bs, NHz), 7,22 (1H, s, Hz) ppm. 14. példa. 1-[(1R, 2S, 3R, 4R)-4-Hidroxi-metil-2,3- -(dimetil-metilén)-dioxi-ciklopentán-l-il]-[4-karbamoil-5-(N-benzoil-S-metil-izotiokarbamoil)-aminoimidazol] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
