196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

196106

14

nátrium-hidroxíd oldattal, majd vízzel mossuk, a kloroformot csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott szirupot egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk, így fehér kristályok formájában 200 mg cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 245-247 °C, A szűrletet Cis szilikagélen aceton/viz 50-90% eluenssel kromatografáljuk.

Elemanalizis a C31H31N5O4 összegképlet alapján (mólsúly 537,618): számolt: C 69,26% H 5,81%

N 13,03%;

talált: C 68,80% H 5,86%

N 12,60%.

NMR (100 MHz, DMSO-ds): <5 = 1,46-2,46 (5H, ni, 2H2\ 2H5’, H4’), 3,00-3,38 (4H, m),

3,75 (3H, s, CHa), 3,96-4,16 (1H, m, H3’), 4,68-4,94 (2H, m), 6,38 (1H, bs, NH), 6,80-7,50 (14H, ni), 7,77 (1H, s, H8)

ppm.

12. példa

9—t (IR, 3S, 4R)-4-Hidroxi-metil-3-hidroxil-ciklopentán-l-il]-ízoguanin

148 mg (0,27 mniól) 11. példa szerinti vegyületet 11 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot 45 °C hőmérsékleten keverjük 6 órán keresztül. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot vízzel azeotrop desztilláljuk. A reakcióelegyet vizes oldat formájában kétszer 10 ml éterrel mossuk. A vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kapott üvegszerű anyagot etanolban szuszpentáljuk. így 69 mg cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 162-165 °C (bomlik).

Elemanalízis a C11H15N5O3 . 0,5 H2O . 0,1 EtOH összegképlet alapján (mólsúly 278,887): számított: C 48,24% H 6,00%

N 25,11%;

talált: C 47,92% H 6,05%

N 24,89%.

(nm): (H2O); 249, 253, (sh), 294

(H*); 236, 242 (sh), 283 (0H-); 250, 285

NMR (100 MHz, DMSO-ds + D2O): á = 1,10-2,60 (5H, m, 2H2\ 2H5\ H4’), 3,40-3,60

(2H, m, 2H6’), 4,00-4,20 (1H, m, H3’),

4,60-5,10 (1H, m, Hl’), 7,90 (1H, s, H8)

ppm.

13. példa

A 4. példa szerinti vegyület előállítása (alternativ megoldás)

420 mg 8. példa szerinti vegyületet 10 ml 6 N nátrium-hidroxidban oldjuk és az oldatot gyorsan felforraljuk és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután

8

szobahőmérsékletre hűtjük és 1 N sósavval semlegesítjük, majd HP-20 segítségével víz és 10% etanolos viz eluenssel kromatografáljuk. Bepárlás után színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés 174 mg. Olvadáspont 246- -248 °C.

1. összehasonlító példa

9-[(lR, 2S, 3R, 4R)-4-Monometoxi-tritil-oxi-metil-2,3-(dimetil-metilén)-dioxl-ciklopentán-l-il]-hipoxantin

10 g (37,6 mmól) inozin C-analógot 380 ml acetonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 23 ml 2,2-dimetoxi-propánt és 9,3 g p-tozilsavat adunk és a reakcióele gyet 3 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 40 ml koncentrált vizes ammóniát adunk hozzá jeges hűtés közben, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és az oldhatatlan anyagot szűrjük, Cs szilikagélen 5%-os acetonos víz eluenssel kromatografáljuk és etanolból átkristályositjuk. így 8,4 g kristályos anyagot kapunk. A szűrletet szilikagélen CHCb/Me9H 25 : 1-5 : 1 eluenssel tisztítva további szirupformájú terméket kapunk.

8,4 g (27 mnióU fenti kristályt kevés piritíinben szuszpendálunk. Csökkentett nyomáson végrehajtott azeotrop víztelenítés után 150 ml vízmentes piridint adunk a maradékhoz. Az oldatot 9 g monometoxi-tritilkloriddal elegyítjük és az elegyet 13 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 20 ml oldószert adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomóson eltóvolitjuk. A maradékot 150 ml CHCla-ban oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml 1 mól/1 TEAB pufferrel, majd 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomóson bepároljuk. így kristályos formában 9,4 g cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 194-195 °C.

Hasonló módon monometoxi-tritilezzük a fent említett szirupot és a kapott terméket egyesítjük a fenti átkristályosítás anyalúgjával. Az elegyet 70 ml CHCb-ban oldjuk, az oldatot cseppenként n-hexánhoz adagoljuk keverés közben, majd a kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. így 10,3 g cim szerinti terméket kapunk por alakban.

2. összehasonlító példa

9-[(lR, 2S, 3R, 4R)-4-Monometoxi-tritiloxi-metil-2,3-(dimetil-metilén)-dioxi-ciklopentán-l-il]-(l-metoxi-metil-hípoxantin)

19,1 g (33 mmól) 1. összehasonlító példa szerinti anyagot 360 ml dioxán/dimetilformamid 3 : 1 elegyben oldjuk, majd 1,47 g nótrium-hidridet (60%-os olajban) adunk hozzá jeges hűtés közben. A reakcióelegyet rögtön

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65