196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

196406

12

talált: C 67,45% H 5,45%

N 9,89%.

NMR (100 MHz, CDCb): 5 = 1,34-2,60 (5H, m),

2.52 (3H, s, SCHj), 3,04-3,44 (2H, m,

H6’), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,08-4,44 (1H, m, H3’), 4,60-5,00 (1H, m, Hl’), 5,64

(1H, bs, NH2), 6,72-6,94 (311, m), 7,12-7.52 (15H, m), 7,80-7,96 (211, ni), 11,35 (1H, bs, NH) ppm.

8. példa

. 1—[ (IR, 3S, 4R)-4-Hidroxi-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il]-[4-karbamoil-5-(N-benzoil-S-metil-izotiokarbamoil)-aminoiniidazol], (c) eljárás

815 mg (3,4 mmól) 6. példa szerinti terméket acetonban felvett 1,1 mólekvivalens benzoil-izotiocianáttal reagáltatunk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és hozzáadunk 15 ml aceton/CHCb (2 : 1) elegyet és étert. A kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az igy kapott 1,4 g port 35 ml 0,2 N nátrium-hidroxidban oldjuk, hozzáadunk 340 iul dimetil-szulfátot és az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez jeges hűtés közben pH = 4-5 értékig ecetsavat adagolunk, majd a terméket a fehér zavaros reakcióelegyböl 3 x 20 ml etanollal extrahóljuk, áz extraktumot kétszer 10 ml vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen víz és 3% acetonos viz eluenssel extraháljuk. így 920 mg világossárga üvegszerű terméket kapunk. Vízből átkristályositva színtelen kristályok formájában 570 mg cim szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 119-120 °C. Elemanalizis a C19H23N5SO4.3H2O összegképlet alapján (mólsúly: 422,886): számolt: C 53,96% H 5,62%

N 16,56% S 7,58%;

talált: C 54,03% H 5,49%

N 16,44% S 7,53%.

NMR (100 MHz, DMSO-ds): é = 2,52 (3H, s, CH.i), 7,34-7,94 (6H, m), 11,85 (1H, bs, NH) ppm.

9. példa

9-[(lR, 3S, 4R)-4-Monometoxi-tritiloxi-metil-3-hidroxi-ciklo pentán-l-il]-guanin, (a1) eljárás

360 mg (0,53 mmól) 7. példa szerinti terméket 17 ml melegített 6 N nátrium-hidroxid oldathoz adjuk és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A terméket CHCb segítségével kiextraháljuk és az extraktumot 30 ml 0,1 mól/1 TEAB pufferrel és 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és a terméket szilikagélen CHCb/MeOH 40 : 1-6 : 1 eluenssel kromatografáljuk. A kapott üvegszerű termékhez kevés acetont adunk és az elegyet benzolhoz csepegtetjük, a kapott csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk, igy 210 mg cim szerinti terméket kapunk por alakban.

Elemanalizis a C31II31N5O4.1,0 H2O összegképlet alapján (mólsúly: 555,633): számolt: C 67,01% H 5,99%

N 12,60%;

talált: C 67,01% H 5,69%

N 12,42%.

NMR (100 MHz, DMSO-ds): é = 1,50-2,60 (5H,

m), 3,01 (2H, bs), 3,98-4,20 (1H, m), 4,70-4,96 (2H, m), 6,37 (2H, bs, NHz), 6,82-7,46 (14H, m), 7,68 (1H, s, H8), 10,60 (1H, bs, NH) ppm.

10. példa

9—E (IR, 3S, 4R)-4-Hidroxi-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il)-guanin

180 mg (0,33 mmól) 9. példa szerinti terméket 10 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot 4,5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot kétszer vízzel azeotrop desztilláljuk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kétszer 10 ni éterrel mossuk, majd a vizet csökkentett nyomáson eltávolítjuk. igy színtelen kristályok formájában 41 mg cim szerinti terméket kapunk, amelynek, olvadáspontja 246-248 °C.

[oC]d‘:5 = +7,7° (C = 0,5, DMF).

X» (nm): (H2O); 255, 278 (sh)

(HM; 257, 282 (OH-); 256 (sh), 273

Elemanalizis a C11H15N5O3 . 0,5 H2O . 0,1 C2H5OH összegképletre (mólsúly 278,886): számolt: C 48,24% H 6,00%

N 25,11%;

talált: C 48,61% H 6,41%

N 25,40%.- 11. példa

9-[(lR, 3S, 4R)-4-Monometoxi-tritiloxi-metil-3-hidroxil-ciklopentán-l-il]-izoguanin, (a2) eljárás

585 mg (0,85 mmól) 7. példa szerinti vegyületet 10 ml etanolban oldjuk, majd 6 ml 1 N nátrium-hidroxidot és 44 ml vizet adunk hozzá. A reakcióele gyet visszafolyatás közben 2 órán keresztül forraljuk. Ezután 60 ml 0,1 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá és további 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután 1 N sósavval semlegesítjük, a terméket CHCb segítségével extraháljuk, az extraktumot telitett vizes

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7