196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196406 6 propoxi-metil- vagy fenoxi-nietil-csoportot, ezen belül elsősorban metoxi-metil-csoportot jeleni. A lúgos kezeléshez előnyösen alkálifém-hidroxidot alkalmazunk. Az eljárás egyik előnyös megvalósítása során a (III) általános képletű vegyületet 60-200 °C közötti hőmérsékleten 1-5 mól vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk adott esetben vízzel elegyedő semleges szerves oldószer, például alkohol vagy dioxán jelenlétében. A reakcióidő általában 10 perc és 2 óra között változik. A (III) általános képletű vegyületek előállításához az ariszteromicin adenin-gyürűjét hipoxantingyürűvé alakítjuk [Chem. Phamr. Bull., 24, 2624 (1976)], majd a hidroxilcsoportokat kívánt esetben megvédjük, végül felvisszük az IÍ3 jelentésében szereplő alkoxi-metilcsoportot. A hidroxilcsoportok védését a szokásos módon végezzük (például Can. J. Chem., 60, 111 (1982)]. Ha védett hidroxilcsopor tokát tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a hipoxantingyűrű lúgos kezelésével kapott hasított termék könnyen tisztítható. A védőcsoportok beviteléhez a vegyületet például alkil-szilil-kloriddal, alkoxi-alkil-kloriddal, tritil-kloriddal, alkoxicsoporttal szubsztituált tritil-kloriddal, vagy alkilvagy alkoxicsoporttal szubsztituált ciklikus éterrel reagáltatjuk szerves oldószer, Így piridin, dimetil-formamid, diklór-metán, kloroform, dioxán, etil-éter, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy nitrometán jelenlétében. Az X helyén hidrogéncsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállításához az Rí és/vagy R2 helyén lévő hidroxilcsoportokat megfelelő módon védjük, majd az X helyén lévő hidroxilcsopor tot tiokarbonilezett formára alakítjuk, például fenil-tioformát észterré alakítjuk, majd szerves hidriddel végrehajtott gyökös reakcióval 2'dezoxicsoporttá alakítjuk [J. Org. Chem., 47, 485 (1982)]. Az R helyén szereplő alkoxi-metilcsoport bevihető például a J. Am. Chem. Soc. 24, 2624 (1976) helyen leirt módon. Az alkoxi-metilcsoport jelenléte lehetővé teszi, hogy- a hipoxantingyűrű hasítását viszonylag enyhe körülmények .között végrehajtsuk, valamint hogy ezt a csoportot a későbbiekben könynyen eltávolitsuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a géntechnológia vagy biokémia területén bázisként guanint, izoguanint vagy hipoxantinl tartalmazó nukleozidok ekvivalenseként alkalmazhatók. igy például az Y helyén guanin-9-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek foszforsav-származéka felhasználható a dGTP helyett, amely a DNS polimerád szubszlrátja. Az igy kapott és a guanoztn karbociklusos analógját tartalmazó DNS a re-4 kombináns DNS-technológia számos területén felhasználható. Ezen túlmenően az (I*) általános képletű vegyületek virus elleni hatást mutatnak, elsősorban a DNS virus ellen. Ilyen vírusként emlithetö a herpesz viruscsoport, például I vagy II típusú herpesz szimplex vírus vagy a varicella-zoster virus, továbbá az adenovirus, például a 3. típusú adenovirus, valamint a vakcinia virus. A hatóanyagok különösen erős vírusellenes hatást mutatnak az adenovirus ellen. A hatóanyagok vírus elleni szerként felhasználhatók különböző virus okozta betegségek kezelésére embereknél és állatoknál, előnyösen emlős állatoknál, igy laboratóriumi állatoknál, például nyulaknál, patkányoknál és egereknél, továbbá kedvtelésből tartott háziállatoknál, például kutyáknál és macskáknál. A gyógyszerkészítmények előállításához a hatóanyagokat gyógyszerészetben alkalmazható hordozóval, segédanyaggal vagy oldószerrel kombináljuk, és a keveréket adagolásra, előnyösen orális adagolásra alkalmas készítménnyé, így porkészitménnyé, granulátummá, tablettává, kapszulává, oldattá, kenőccsé vagy injekcióvá alakíthatjuk. Hordozóként alkalmazható a laktóz, keményítő, ásványi olaj, petróleum gél, polietilén-glikol, propilén-glikol, injekciós sóoldat és más hasonló anyagok. A dózis mértéke a "vírus fajtájától, a szimptómáktól, valamint a kezelt betegtől és a kezelés módjától függ. Például a herpesz vírus kezelésére felnőtt betegnél intravénás adagolásnál a" napi dózis mintegy 1-10 mg hatóanyag egy adagban vagy három részletben. Orális adagolásnál a hatóanyag mennyisége előnyösen 10-100 mg dózisonként, amelyet egy adagban, vagy legfeljebb három részletben adagolunk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa 9—[ (ÍR, 2S, 3R, 4R)-4-Metil-2-hidroxil-3,6-(tetraizopropil-disziloxanil)-dioxi-ciklopentán-l-il)-hipoxantin 10 g (37,5 mmól) inozin C-analógot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 13 ml (41 mmól) l,3-diklór-l,l,3,-3-tetraizopropil-disziloxánt és 11,3 g (165 mmól) imidazolt. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként 2 liter vizet adunk hozzá, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, gyorsan dietil-éterrel~ mossuk és szárítjuk, így fehér por alakjában 17,2 g cím szerinti terméket kapunk. A termék egy részét diklórmeténból átkristályosítjuk, a kristályok olvadáspontja 135-138 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
