196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 19640G 8 2. példa 9-H1R, 2S, 3R, 4R)-4-MetiI-2-fenoxi-tiokarbonil-oxi-3,6-(tetraizopropil-disziloxanil)-dioxi-ciklopentán-l-il]-hipoxantin 11,2 g (22,3 mmól) 1. példa szerinti vegyületet 300 ml vízmentes acetonitrilben oldunk, majd hozzáadunk 15,8 g (53,5 mmól) dimetil-amino-piridint és 5 g (29 mmól) fenoxi-tiokarbonil-kloridot. A reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 250 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 250 ml 0,5 mól/1 kálium-dihidrogén-foszfát oldattal, majd 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így sárga szirupot kapunk, amelyet szilikagélen CHCb és CHCb/MeOH 60 : 1 eluenssel kromatografálunk. így 13,0 g cím szerinti terméket kapunk világossárga fűszerü anyag formájában. NMR (C0 MHz, CDCb): 5 = 1,0-1,23 (28H, m), 2,13-2,43 (3H, m, H4\ H5’), 3,93-4,10 (2H, m, H6’)> 4,80-5,20 (2H, m, Hl’, H3'l, 6,00-6,20 (H, m, H 2 ’), 7,03-7,50 (511, m), 7,87 (1H, s) 8,13 (1H, s) ppra. 3. példa 9—[ (IR, 3S, 4R)-4-Metil-3,6-(tetraizopropil-disziloxanil)-dioxi-ciklopentán-l-il)-hipoxantin 30 ml vizmenLes toluolt adunk 13,0 g (20 mmól) 2. példa szerinti vegyülethez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 300 ml vízmentes toluolban oldjuk és az oldatba 20 percen keresztül nitrogéngázt keverünk. Ezután 11 ml (40 mmól) tributil-ónhidridet adunk hozzá és az elegyet 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez négy részletben 15 perces időközökben 820 mg kristályos oC,cC’-azo-bisz-izobutironitrilt (AIBN) adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül melegítés közben keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen CHCb és CHCLa/MeOH 60 : 1-30 : 1 eluenssel kroma- Lografáljuk. így színtelen üvegszerű anyag formájában 10,4 g cím szerinti terméket kapunk. A termék egy részét etanolból átkristályositva színtelen tűket kapunk, amelynek olvadáspontja 200-202 °C. NMR (60 MHz, CDCb): i = 0,93-1,20 (28H, s), 1,97-2,53 (5H, m, H2’, H4\ H5’), 3,80-4,07 (2H, m, H6’), 4,43-5,27 (2H, m, Hl’, H3’), 7,87 (1H, s), 8,20 (1H, s) ppm. 4. példa 9—t (IR, 3S, 4R)-4-(Monometoxi-tritiloxi)-metil-3-hidroxil-ciklopentán-l-il]-(l--metoxi-nietil-hipoxantin) 9,8 g (19,8 mmól) 3. példa szerinti vegyü’etet 240 ml vízmentes dioxánban oldunk és gyorsan 880 mg (21,8 mmól) nátrium-hidridet adunk hozzá, miközben az oldatot jéggel hűljük és keverjük. A reakcióelegyet másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben gyorsan 2 in’ (21,8 mmól) metoxi-metil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az clajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml 0,1 mól/1 trietil-ammonium-hidrogén-karbonát (TEAB) pufferrel (pH = 7,5), majd 200 ml vízzel mossuk. vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirup Cis szilikagélen aceton/víz 55-80% eluenssel kromatografálható. így színtelen üvegszerű anyag formájában 8,5 g terméket kapunk. 8,0 g fenti terméket 32 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 10 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot, és a reakcióelegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék olajat 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer 100 ml iietil-éterrel mossuk, majd a tetrabutil-ammóniumsót Dowex-50 gyanta (piridil forma 60 ni) segítségével eltávolítjuk. A maradékot és a mosóvizet (240 ml) egyesítjük, bepároljuk és a koncentrátumot három részlet piridinnel azeotropikusan vízmentesitjük. A maradékot 100 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 5,4 g monometoxi-tritil-kloridot és a reakcióelegyet 34 °C hőmérsékleten kevertetjük 4 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot 50 ml 0,1 mól/1 TEAB pufferrel és 100 ml CHCb-mal kirázzuk, a szerves fázist 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szidfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluollal azeotrop desztillációval vízmentesitjük és igy színtelen szirupot kapunk. A 0,1 mól/1 TEAB puffert tartalmazó fázist és a mosóvizet egyesítjük, bepároljuk, amelynek során a monometoxi-tritilezetlen terméket visszanyerjük. Ezt a vegyülelet HP-20 gyantán viz és 30% etanolt tartalmazó víz segítségével tisztítjuk, majd bepároljuk és piridinnel azeotropos desztillációval vízmentesitjük, végül a fent leirt módon monométoxi-tritilezzük. Az igy kapott cím szerinti termékeket egyesítjük és szilikagélen CHCb/MeOH 100 : : 1, 60 : 1 és 50 : 1 eluenssel kromatográfiásan tisztiljuk. így 6,1 g szintelen üvegszerű terméket kapunk. Ha a termék diklórmetános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
