196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196406 4 A találmány tárgya eljárás új karbociklikus purin nukleozid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított kar boci klik us purin nukleozid-származékok felhasználhatók továbbá egyéb purin nukleozidok helyettesítésére a géntechnológia, a biokémia és hasonló területeken. Ismert karbociklikus purin nukleozid analóg például az (A) képletül ariszteromicin - a képletben Y’ jelentése adenin-9-il-csoport [Chemical Communications, 852 (1967)] -, valamint olyan (A) képletül vegyület, ahol Y’ jelentése hipoxamin-9-il-csoport [Chemical and Pharmacentical Bulletin, 24 2624 (1976)]. Ezek a vegyuletek karbociklikus analógként (a továbbiakban C-analóg) alkalmazhatók, előnyösen az adenozin és az inozin helyettesitésére. Ismert, hogy néhány olyan enzimrendszerhez, amelyek rendesen purin nukleozidokat kötnek meg, szubsztrátként kapcsolódhatnak a ciklopentándiol típusú purin nukleozid analógok, például az ariszteromicin [Journal of Biochemistry', 73, 945 (1973)]. Ismert továbbá, hogy purin nukleozidok C-analógjai virus elleni hatással rendelkeznek [Science 227, 1296 (1985)]. Ismert végül, hogy a 2’-dezoxipurin C-analógját tartalmazó DNS több vonatkozásban előnyösebben alkalmazható a géntechnológia céljaira, mint a dezoxiadenozint tartalmazó DNS (215685/1985 és 137887/1986 számú japán közrebocsátási iratok). Nem ismertek a dezoxiguanozin és a guanozin C-analógjai. Szükség van tehát ezek és számos egyéb C-analóg szintézisére. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletü karbociklikus purin nukleozid-származékok előállítására, a képletben Rí és R2 jelentése hidroxilcsoport vagy tritilcsoporttal védett hidroxilcsoport, X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy tritilcsoporttal védett hidroxilcsoport, Y jelentése guanin-9-il-, izoguanin—9—il— vagy hipoxantin-9-il-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése a hipoxantin-9-il-csoporttól eltérő, ha X tritilcsoporttal adott esetben védett hidroxilcsoportot jelent, oly módon, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, a képletben Ri, R2 és X jelentése a fenti, a) benzoil-izotiocianáttal reagáltatunk, majd a kapott benzoil-Liokarbam id-származékot metilezzük és a metilezett vegyületet 1) alkálifém-hidroxid koncentrált oldatában melegítve Y helyén guanin-9-il-csoporlot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, vagy 2) alkálifém-hidroxid higitott oldatában melegítve Y helyén izoguanin-9-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítjuk, vagy b) formamiddal vagy hangyasavval reagáltatva Y helyén hipoxantin-9-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk, és az Ri, R2 és X jelentésében adott esetben előforduló tritilcsoporttal védett hidroxilcsoport ról a védöcsoportot kívánt esetben eltávolil juk. A találmány tárgya továbbá eljárás virus elleni gyógyszerkészítmény előállítására, amely hatóanyagként (I’) általános képletü karbociklikus purin nukleozidot tartalmaz, a képletben Xi jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése guanin-9-il-, izoguanin-9-ilvagy hipoxantin-9-il-csoport, azzal a megkötéssel, hogy Y jelentése hipoxanün-9-il-csoporttól eltérő, ha Xi jelentése hidroxilcsoport. Az (a) eljárás megvalósításához előnyösen úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü vegyületet benzoil-izotiocianáttal reagálhatjuk forró acetonban, majd a kapott benzoil-tiokarbamid-származékot metiljodiddal aceton és kálium-karbonát elegyben vagy dimetii-szulfáttal vizes nátrium-hidroxidban nietiiezzük és a metilezett terméket a gyürüzáráshoz 2-6 n nátrium-hidroxidban melegítjük. Ha a fent előállított benzoil-metil-izotiokarbamid köztiterméket a gyürűzáráshoz viszonylag alacsony koncentrációjú, előnyösen 0,1-1 n nátrium-hidroxidban melegítjük, úgy az Y helyén izoguanin-9-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A hidroxilcsoportok megvédésére alkalmazott tritilcsoportok a szokásos módon, például szerves sav, triklór-ecetsav, diklór-ecetsav, benzol-szulfonsav vagy toluol-szulfonsav, valamint szervetlen sav, például sósav vagy kénsav, továbbá Lewis-sav, például cink-bromid vagy aluminium-klorid segítségével eltávolíthatók. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületek előállításához (III) általános képletü vegyületet, a képletben , Rí, Rz és X jelentése a fenti, Ra jelentése alkoxi-metil-csoport, lúggal kezelünk. A (III) általános képletben szereplő Rí előnyösen 2-7 szénatomos alkoxi-metil-csoportot jelent. így metoxi-metil-, eloxi-metil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
