196404. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú taberszonin előállítására
2 196404 3 A találmány tárgya új eljárás 99,5%-osnál nagyol)!) tisztaságú taberszonin és savnddiciós sói előállítására laberszonint tartalmazó növényiek)bői vagy növényi eredetű nyers taberszoninból vagy annak savaddiciós sójából. Ismeretes, hogy a taberszonin - mely az Apocynaceae családba tartozó számos növényfaj (Voacanga africana, Amsonia tabernaemonfana, Rhazya orientalis, stb.) termésének fö alkaloidja - igen előnyösen használható alapanyag a gyógyászatban fontos indol-alkaloidok és származékaik - például a vinkamin, az etil-apovinkaminát, a 17,18-dehidro-apovinkaminol-trimetoxibenzoát - parciális szintézisében. Ipari méretekben az ismert eljárások szerint, a taberszonint növényi anyagokból izolálják, többnyire taberszonin-hidroklorid, illetve más savaddiciós sót tartalmazó nyerstermék formájában. A 164 243 számú magyar szabadalmi leírás az Amsoniafajok feldolgozására ismertet eljárást, amely szerint a mag-őrlemény alkoholos extrakciója után kapott nyers alkaloid-keveréket H*-ciklusú kationcserélő gyantán tisztították, majd többszöri fáziscsere útján jutottak továbbfeldolgozás céljaira alkalmas minőségű taberszonin-sóhoz. A 3 758 478 számú USA-beli szabadalmi leírás olyan eljárást ismertet, melyben a taberszonin kinyerését a drog egymást követő, többszöri petroléteres, dietiléteres és savas-alkoholos extrakciójával végezték. A szerves fázisokból - többszöri fáziscsere után - kapott nyers terméket egyesítették, majd többszöri átkristályosítás után a taberszonin hidrokloridját kapták. A 2 418 799 számú francia szabadalmi leírás szerint a természetes eredetű kiindulási anyag extrakcióját bázisos pH-értéknél olyan szerves oldószerrel (például di-izopropil-éterrel) végezték, amelyben a taberszonin hidrokloridja nem oldódik. Tehát a nyers alkaloidbázis ilyen típusú szerves oldószeres oldatából sósavgáz bevezetése útján választották le a taberszonin sósavas sóját. Az igy kapott nyers taberszonin-hidroklorid 75-80%-os hatóanyagtartalmú és igy a nagy menynyiségű kísérő szennyezések miatt további tisztítási lépések nélkül továbbfeldolgozásra alkalmatlan. A 183.508 számú magyar szabadalmi leírásban közölt módszer megoldotta a növényi eredetű taberszonin izolálásánál a zsírszerű szennyezésektől való tisztítást oly módon, hogy a szerves oldószeres extrakciót követő feldolgozás vizes-savas fázisához valamilyen vízben oldódó alkáli-földfém-sót adtak, majd a zsírsavak alkáli-földfém-sóját csapadék formájában kiszűrték. Az igy kapott tisztított savas oldatból - további fáziscsere után - hidrogénezést követően dihidro-taberszonint izoláltak. A fentebb ismertetett eljárások legfőbb hátránya az, hogy az általuk kapott termékek több-kevesebb növényi eredetű kísérő szennyezóanyagot, kátrányos komponenseket, növényi olajokat és viaszokat és kolloid részecskéket tartalmaznak, amelyektől az ismert eljárások szerint csak nehezen és részlegesen, továbbá jelentős taberszonin-veszteség árán lehet megszabadulni. Különösen akadályozza a tisztítást és komoly veszteség forrása az a körülmény, hogy e szennyezések a szokásos folyadék-folyadék extrakciós tisztítási műveleteknél emulziót okoznak, amely a Laberszonint tartalmazó fázisok egy részét vagy egészét magába zárja. A szennyezések különösen akadályozzák a taberszonin bázis formájában történő izolálását, ezért a fentebb leirt eljárások során a taberszonint nem is kristályos bázis, hanem savaddiciós só formájában nyerték ki. A növényi eredetű kísérőanyagokat tartalmazó, nyers vagy nem kellően tisztított taberszonin igen kedvezőtlenül használható a további kémiai átalakítások (parciális szintézisek) céljaira. A szennyezések hátrányosan befolyásolják az átalakítás menetét (különösen az eburnánvázas vegyületekhez vezető oxidációs reakciókban), csökkentik a hasznos konverziót és megnehezitik a termékek izolálását és tisztítását. A találmány célkitűzése olyan új, a fenti hátrányoktól mentes eljárás kidolgozása, amellyel a taberszonint rendkívül nagy tisztaságban lehet előállítani. Az ilyen módon kapott tiszta termék a további indol-vázas alkaloid-átalakítások kitűnő intermedierje. Találmányunk azon a felismerésen alapul, miszerint a taberszonint kísérő növényi eredetű szennyezőanyagok döntő része bázisok jelenlétében, vízmentes körülmények között a taberszonin apoláros aprotikus oldószerekkel képzett oldataiból gyorsan tömöríthető, ülepíthető vagy szűrhető csapadék formájában alkaloidveszteség nélkül leválaszthatók, az oldatban maradó sötét, kátrányszerű kiséróanyagok pedig egyszerű derítéssel, szintén alkaloidveszteség nélkül eltávoüthatók. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a fenti alapelvet előnyösen alkalmazhatjuk nyerstermékek és nem kellő tisztaságú termékek tisztítására vagy alkalmas oldószeres extrakcióval kombinálva nagytisztaságú taberszonin növényi anyagokból való kinyerésére is. A találmány tehát eljárás 99,5%-osnál nagyobb tisztaságú taberszonin és savaddiciós sói előállítására taberszonint tartalmazó növény(ek)-ből vagy növényi eredetű nyers taberszoninból vagy annak savaddiciós sójából, amely abban áll, hogy taberszonint tartalmazó növényi részeket vagy növényi eredetű nyers taberszonint vagy nyers taberszonin-sót apoláros, aprotikus oldószerben taberszoninra számított 1,1-15 mólnyi szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
