196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196403 6 nil-, 2-propinil-, 2-butinil-, ciklopropil-metil-, benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 3- -klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-klór-benzil-, 3-metoxi-benzil-, 2-fluor-benzil- vagy 2-furil-metil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen nitrogénatomot jelent, és n értéke előnyösen 1. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyős csoportjait alkotják azok a származékok, amelyekben (a) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra 3-metil-butil-csoportot, Rb propilcsoportot jelent és n értéke 1; (b) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra 2-metil-propil-csoportot, Rb propilc sopor tot jelent és n értéke 1; (c) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra ciklopropil-metil-csoportot, Rb propilcsoportot jelent és n értéke 1; és (d) az A gyűrű (la) általános képletű csoportot, X nitrogénatomot, Ra propilcsoportot, Rb propilcsoportot jelent, és n értéke 1. Az utóbbi vegyület kiemelkedően előnyös. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktiv izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői geometriai izomerek (E és Z izomerek), tautomer módosulatok, illetve polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének, izomer-elegyének, tautomer vagy polimorf módosulatának előállítására kiterjed, amelyek benzodiazepin-receptorokhoz képesek kötődni. Az optikailag aktív izomereket ismert módszerekkel (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) állíthatjuk elő, illetve különíthetjük el; a sztereoizomereket ismert módon (például kromatografálással) választhatjuk el elegyeikböl. Az egyes tiszta izomerek benzodiaze pin-kötő képességét ismert módszerekkel vizsgálhatjuk. A leírásban és az igénypontsorozatban az .alkil', .alkenil' és .alkinil' általános megjelölésekén egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értünk; az egyedi alkil-, alkenil- és hasonló csoportok megnevezésekor azonban a láncelágazást külön feltüntetjük. A .halogénatom' megjelölésen - amenynyiben mást nem közlünk - fluor-, klórvagy brómatomot értünk. Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket azonban egyéb sóikká is alakíthatjuk; ezeket a sókat például az (I) általános képletű vegyületek tisztításában hasznosíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval, foszforsavval vagy metán-szulfonsavval képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egyes módszereit az alábbiakban ismertetjük. (a) A (II) általános képletű vegyületek ciklizálésával (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A reakciót például a 4 511 568 és 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint, katalizátor, például (CHjJjAI, CuOz- CCHj, ZnClz, ZnBr2 vagy NaH/CdCh jelenlétében, szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleteken végezhetjük. (b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A (la), (Ib) vagy (Ic) általános képletű csoportot és Ra -ClüRe általános képletű csoportot jelent, a (Ha) általános képletű vegyületek - a képletben A1 az A gyűrűvel egyébként megegyező, Ra helyén azonban -CH2CI csoportot tartalmazó csoportokat jelent - alkilezésével és azt követő ciklizálésával is előállíthatjuk. A két reakciót előnyösen egyazon reakcióedényben, egymást követően hajtjuk végre. Alkilezószerként (Re)PM általános képletű vegyületeket használunk - a képletben Re az Ra általános képletű csoportból a kapcsolódás helyén egy -CH2- csoport elvonásával származtatható csoportot jelent, M cink-, kadmiumvagy titánatomot jelent, és p az M atom vegyértékének megfelelő egész számot jelent (azaz ha M jelentése cink- vagy kadiumatom, p értéke 2, míg ha M titánatomot jelent, p értéke 4). Nyilvánvaló, hogy ezzel az eljárással csak olyan (I) általános, képletű vegyületeket állíthatunk elő, ahol az Ra csoportban a kapcsolódás helyén metiléncsoport szerepel; így az eljárás nem alkalmas például Ra helyén aril-, heteroaril- vagy cikloalkilcsoportot, illetve a többszörös kötést a kapcsolódás helyénél tartalmazó alkenil- vagy alkinilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az alkilezést előnyösen körülbelül 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken végezzük, majd a reakcióelegyet előnyösen 40-70 °C-ra melegítve ciklizáljuk a közbenső terméket. (c) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A (la) általános képletű csoportot és ebben Ra a fenti meghatározásnak megfelelő alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-alkil- vagy fenil-alkilcsoportot, fenilcsoportot, tienil-metíl-csoportot vagy alkil-, halogén-, alkoxi- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot je5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
