196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 196403 8 lent, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, A helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket RaX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent - (például szerves cinkvegyületekkel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és 70 °C közötti hőmérsékleteken, megfelelő átmeneti fém katalizátor, Így diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II) jelenlétében végezzük. A kiindulási anyagba egyes esetekben védőcsoportokat vihetünk be. így például a reakciót enyhébb körülmények között végezhetjük, ha az A helyén (la) általános képletű csoportot és ebben Ra helyén bróra- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket először bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében trifluor-ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott N-(trifluor-acetil)-vegyületet reagáltatjuk az RaX általános képletű szerves fémvegyülettel. Ekkor a reakciót szobahőmérsékleten, átmeneti fém katalizátor (például a fent említett katalizátor) jelenlétében is végrehajthatjuk. A kapott vegyületet alkohol (például metanol) jelenlétében bázissal (például kálium-hidroxiddal) kezelve a megfelelő, A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. (d) Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén l-hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-cso portot vagy fenil-(hidroxi-alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ReX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent -, például szerves lítiumvegyületekkel vagy Grignard reagensekkel reagáltatjuk. Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, Ra helyén 1-alkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ozonolizisével állíthatjuk elő. (e) Az A helyén (Ib) általános képletű csoportot és Y helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - a képletben Z klóratomot vagy etoxicsoportot jelent - ammóniával reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az (a) eljárásváltozatnál leírtak szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (IV) általános képletű amino-nitrileket (V) általános képletű vegyietekkel kondenzáljuk. Az X helyén nitrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a 4 511 568 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, míg az X helyén CH csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő. Az A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Marvei és munkatársai módszerével [Org. Synthesis, Coll. Vol. I., 357 (1951)] vagy Bedford és munkatársai módszerével [J. Chem. Soc. 1633-1634 (1959)] állíthatjuk elő. Az A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Bedford és munkatársai módszerének egy javított változatával is előállíthatjuk, úgy, hogy a megfelelő izatin-oximokat sztérikusan gátolt aminbázis, például 2,6-lutidin jelenlétében trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez bicíklusos amidin-bázist, például l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk, végül a közbenső terméket híg vizes lúgoldattal (például nátrium-hidrogén-karbonát oldattal) hidrolizáljuk. Valamennyi ismertetett reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén például alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-alkil-, fenil-, fenil-alkil-, tienil-metil- vagy szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket (a fenilcsoporthoz szubsztituensként halogénatom vagy alkil-, alkoxi- vagy dialkil-amino-csoport kapcsolódhat) úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén jódatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket RaX általános képletű szerves fémvegyületekkel - a képletben X halogénatomot jelent -, például szerves cinkvegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót átmeneti fém katalizátor, például diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II) jelenlétében végezzük. Az A helyén (la) általános képletű csoportot és Ra helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 3-metil-2-nitro-benzoesavat (kereskedelemben kapható vegyszer) először amiddá alakítunk, az amidből vízelvonással nitrilt alakítunk ki, és ezután a nitrocsoportot redukáljuk. Az A helyén (Ic) általános képletű csoportot és Y helyén NRd általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Klein és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters 22, 25-28 (1981)] állíthatjuk elő. Az A helyén (Id) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket Yamayaki és munkatársai módszerével [Chem. and Pharm. Bull. 30, 2357-2363 (1982)] állíthatjuk eló. Az A helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a következő új módszerrel is eló-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
