196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 196403 30 lasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 19 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. Az eluátumból elkülönített szilárd anyagot tetrahidrofurán, etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositjuk. 1,01 g (61%) cím szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 225 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. Rf = 0,13 (szilikagélen 1 : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva). Elemzés a CÍ7H24N4O képlet alapján: Számított: C: 67,96%, N: 18,65%; H: 8,05%: Talált: C: 67,60%, N: 18,18%. ’ H: 7,92% b) 2-Formil-heptanonitril előállítása 18,9 g kálium-terc-butoxid 150 ml tetrahidrofuránnal és 100 ml toluollal készített oldatát 75 °C-ra melegítjük, és az oldatba 11,2 g heptanonitril és 24 ml etil-formiát 50 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 órán át 75 °C-on keverjük, majd jégfür'dőn lehűtjük. Az elegyhez étert és vizet adunk. A fázisokat .elválasztjuk egymástól, a vizes fázist éterrel újból mossuk, majd 6 N vizes sósavoldattal körülbelül pH 3 értékre savanyítjuk. A" vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az- éteres extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 10,7 g (77%) cím szerinti terméket kapunk. c) 2-[(Ciano-metil)-amino-metilén]-heptanonitril előállítása 10,7 g 2-formil-heptanonitril, 7,9 g nátrium-acetát és 8,9 g amino-acetonitril-hidroklorid 200 ml 8 : 2 térfogatarányú metanol : : víz eleggyel készített oldatét 2 óránként át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között- megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A sárga, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát : hexán elegyet használunk. 11,6 g (85%) halványsárga, szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket; a termék izomerek elegye. Rf = 0,37 és 0,50 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) 3-Amino-2-ciano-4-pentil-pirrol [(IV) általános képletű vegyület, A = (Ic) állt talános képletű csoport, Y = N-H, Ra = = pentil] előállítása 11,1 g, a 16. példa c) pontja szerint kapott termék és 10,4 ml trietil-amin 100 ml metilén-klorid dal készített oldatába 0 °C-on 6,90 ml klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk. A kapott sötét színű elegyet 1 órán ét 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, és 11,2 ml l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk hozzá. Az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és éjszakán át (körülbelül 16 óráig) keverjük. Az elegyet éter és víz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 'bepároljuk. A kapott sötét, olajos maradékhoz 1 g porított vízmentes nátrium-karbonátot és metanolt adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot éter és viz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 6,05 g (54%) törtfehér, porszerű terméket kapunk; op.: 49-50,5 °C. Rf = 0,26 (szilikagélen 1:3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). e) 3-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-4-pentil-2-ciano-pirrol [(II) általános képletű vegyület, A = (Ic) általános képletű csoport, X = N, Y = N-H, n = 1, Ra = pentil, Rb = propil] előállítása . 1,91 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinből 400 ml acetonitrilben az 1. példa e) pontjában leírtak szerint l-propil-2,4- -dioxo-pirrolidint állitunk elő. A frissen készített reagenst 20 ml toluolban, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1,15 g, a 16. példa d) pontja szerint kapott 3-amino-2-ciano-4-pentil-pirrollal kondenzáljuk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben gyűjtjük öszsze. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és éterrel mossuk. 1,78 g (92%) fehér, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,08 (szilikagélen 1 : : 19 térfogatarányú metanol : kloroform eleggyel futtatva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
