196402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimido (4,5-g)kinolinok előállítására
3 196402 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű, trioiklusos dopamin antagonisták előállítására. E vegyületeket írja le a 4,501,890 számú amerikai szabadalmi leírás, azonban körülményes és rossz kitermelésű eljárással. A találmány szerinti eljárás magas kitermelésű, biztonságos és egy reakcióedényben végezhető módszert nyújt. A találmány tárgya előnyös eljárás cikloalkanonok 2-amino-pirimidinekké történő átalakítására. A találmány tárgya részletesebben eljárás az (I) általános képlet.ű transzgeometriájú vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben RB jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-bróm-fenil-csoport vagy 4-metil-fenil-csoport, egy guanidin-sóval reagálta tjük. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott transz-vegyület előnyösen racemát formájú vagy a (-)-izomer, ugyanis ezek a találmány szerinti eljárással előállított legaktívabb vegyületet szolgáltató kiindulási anyagok. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott (III) általános képletü közbenső termékek új vegyületek. A (III) általános képletü vegyületet a (VII) általános képletü vegyület alkalmas poláros, aprotikus oldószerben a (VIII) általános képletü szulfonát származékkal történő reakciójával állítjuk elő. Az 1-3 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú egy- három szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat értünk, 1-3 szénatomszámú alkilcsoportok lehetnek a metilcsoport, az etilcsoport, a propilcsoport és az izopropil-csoport. A halogénatom elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyület az 5a és a 9a helyzetben két aszimmetria centrumot tartalmaz. A vegyületek négy sztereoizomer, két diasztereomer-pár vagy racemát formában léteznek. Az egyik diasztereomer-pár a cisz-raeemát, amelyben az 5a és 9a helyzetű hidrogénatomok a perhidro-kinolin gyűrű által képzett sik azonos oldalán helyezkednek el. A másik dinsztereomerpér a transz-racemát, amelyben az 5a és 9a helyzetű hidrogénatomok a perhidro-kinolin gyűrű síkjának különböző oldalán helyezkednek el. A találmány szerinti előnyös eljárásban az (I) általános képletü t ransz-2-amino-6-szubsztituált-5,5a,C,7,8,9,9a, 10-ok tahid ro- pirim idol 4,5-glkinolint állítjuk elő. Az (I) általános képletü vegyületek egyes izomerjeit a (II) és a (Ila) általános képletekkel adjuk meg. Ismeretes, hogy a transz-(±)-racemát dopamin ellenes hatásét a transz(-)-enantiomer okozza. A (III) általános képletü vegyület előállítása során a fent leirt 6-oxo-7-formil-dekahidrc-kinolint (VII) általános képletü alkalmas poláros, aproLikus oldószerben reagáltatjuk a (VIII) általános képletü - melyben X jelentése halogénalom - szulfonát származékkal és új közbenső terméket kapjuk. Az eljárásban alkalmazott (VIII) általános képletü szulfonát származékot a (VII) általános képletü 6-oxo-7-formil-dekahidro-kinolin kiindulási anyagra vonatkoztatva körülbelül 1,0-2,0 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösebben a (VIII) általános képletü szulfonát kis feleslegét, körülbelül 1,1-1,5 mólekvivalens mennyiségét alkalmazzuk egy mól (VII) általános képletü 6-oxo-7- -formil-dekahidro-kinolinra vonatkoztatva. Ezt a reakciót alkalmas poláros, aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Szokásos aprotik is oldószerek, mint például tetrahidrofurán, N,N'-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, acetonitril és hasonlók alkalmazhatók a reakcióban. Az eljárásban alkalmazott oldószer mennyisége nem kritikus, de nem szükséges a kiindulási anyagok oldásához elegendő vagy ehhez képest kis feleslegnél nagyobb mennyiségű oldószer alkalmazása. A reakciólépés, amennyiben az körülbelül -80 °C - körülbelül 20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, körülbelül 10 perc - 2 óra időtartamon belül befejeződik. Amenynyiben a reakciót körülbelül -40 °C - körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ez körülbelül 1 órán belül befejeződik. \ fenti eljárással előállított közbenső termékeket előnyösen nein izoláljuk, hanem in situ közvetlenül felhasználjuk. Az előállított új közbenső terméket ezután guanidin-karbonáttal reagáltatjuk és 2- -amino-pirimido(4,5-g Ikinolint állítunk elő. Megállapítottuk, hogy az oktahidro-kinolin származék maximális hozamának eléréséhez a jelen új közbenső terméket kell a guanidin só elegyhez adagolni. Az eljárásban ekvimoláris mennyiségű guanidin-karbonátot alkalmazhatunk, de előnyösen felesleg guanidin-karbonát sót alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás, amennyiben a reakciót körülbelül 0 °C - körülbelül 100 °C, között végezzük, lényegében körülbelül 1 - körülbelül 24 órán ét belül befejeződik. Előnyösebben, amennyiben a reakciót körülbelül 15-40 °C hőmérsékleten végezzük, körülbelül 4-16 órán belül befejeződik. A találmány szerinti eljárással előállított terméket a reakció befejeződése után szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk. Előnyösen az illékony komponenseket, jellemzően vákuumban, elpárologtatjuk és a mara5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
