196402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimido (4,5-g)kinolinok előállítására
196402 6 dékot vízben felisznpoljuk, majd alkalmas savval például sósavval elegyítjük. A vizes fázist vízzel nem elegyedő oldószerrel mossuk, majd alkalmas bázissal meglúgositjuk. A vizes fázist ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves exlraktuinukut egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk, Kívánt esetben a maradékot szokásosan alkalmazott módszerekkel, például szilárd hordozón mint például szilikagélen vagy alumíniumoxidon végzett kromatográfia vagy szokásosan alkalmazott oldószerekből, mint például metanolból vagy etilncetátból történő átkristálvosílás segítségével tovább tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított veg.vületek, valamint ezek gyógyszcrészetileg elfogadható savaddiciós sói dopamin (D-2) antagonisták és semmilyen más antagonists vagy agonista hatást nem fejtenek ki. Ennélfogva a találmány szerinti eljárás előállított veg.vületek alkalmasak magas vérnyomás, depresszió, idegesség, Parkinson kór és magas prolactin kiválasztással jellemzett betegségek, mint például galactorrheae valamint nem megfelelő tejkiválasztás kezelésére. Ezeket az alkalmazási módokat a 4,501,890 szánni amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban részletesen leírták. A fent leirt biológiai aktivitáson túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított veg.vületek emlősök szexuális funkciózavarának kezelésére is alkalmasak, amint ezt a 4,521,121 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott. t.ransz-6-oxo-7-formil-dekaliidro-kinolin vegyületek (VII1 az irodalomban ismertek vagy az irodalomban leírt eljárásokkal könnyen előállíthatok. Ezeket a vegyületeket előnyösen a megfelelő Lransz-G-oxo-dekahidro-izokinolin izomer és alkil-formiát bázis jelenlétében végrehajtott reakciójával, megfelelő közös oldószerben állítjuk elő. Az általános előállítási eljárást a 4,567,266 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leiiták, amelyet itt referenciaként adunk meg. A transz-fz)-racemát 6-oxo-dekahidro-kinolin 6-alkoxi-kinolinból kiinduló szintézisét a 4,450,787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A transz-(;)-racemát 6-oxo-dekahidro-kinolin megfelelő lransz-(-)-sztercoizomerré történő reszolválását a 4,471,121 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták. Ebben az eljárásban a roszolváláshoz optikailag aktiv di-(p-Loluoill-borostyánkösavat alkalmaznak. \ találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Transz-(- )-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-ok tahid ro-6--propil-pirimido(4,5-g)-kinolin-2-amin előállítása A. Transz-(-)-oktahidro-7-{[(/4-metii-fenil/-szulfonil)-oxi ]-melilén}-l-propil-6(2H)-kinolinon 1 literes háromnyakú gőmblombikot nitrogénnel átöblitünk, majd 35,0 g (0,312 mól) kélium-l-butoxidot mérünk bele. Ezután 348 ml száraz telrahidrofuránl adunk hozzá és az elegyel. keverés közben körülbelül -15 °C-ra hütjük. Ehhez az elogyhez 9 perc alatt a reakeióelegy hőmérsékletét körülbelül -15 nC —( — 17) °C értéken tartva 30,3 g (0,155 mól) (8aR-transz)— (—) —ok tahid ro-l-propil-6( 210-kinolinon 30 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk, A kevert reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 1 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután körülbelül -25 °C-ra hűtjük és körülbelül 12 perc alatt 23,1 g (25,2 ml, 0,31 mól) etil-formiát 45 ml tetrahidrofuránban készült oldaLát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyel körülbelül 30 percig körülbelül -25 °C-on keverjük, majd hagyjuk körülbelül 5 °C-ra melegedni. Az elegyet körülbelül -15 °C-ra hütjük és körülbelül 60 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután körülbelül 0 °C-ra melegítjük és 8,9 ml jégecetei csepegtetünk hozzá. A kevert reakeióelegyet körülbelül -37 °C-ra hüljük, majd körülbelül 5 perc alatt 32,6 g (0,171 mól) p-loluol-szulfonil-klorid 45 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 65 perc alatt körülbelül 0 °C-ra melegítjük, majd 17,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kívánt előállított vegyületet in situ izolálás nélkül használjuk fel a következő reakeiólépésben. B. Egy 2 literes háromnyakú gömblombikot nitrogénnel átöblitünk, majd 69,7 g (0,378 mól) guanidin-karbonálot és 140 ml száraz N,N-dimetil-formamidot mérünk bele. A kapott elegyet körülbelül 55 °C-ra melegítjük és keverés közben, körülbelül 52 perc alatt hozzácsepegtetjük a transz-(-)-oktahidro-7- -{[(/4-metiI-fenii/-szulfoniI)-oxi J-melilén]-l-propil-6(2H)-kinolinon oldatot, amelyet az előző lépésben állítottunk elő. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és körülbelül 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékletre hütjük, majd 400 ml vizel, és 35 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 5 °C-ra hűljük, majd 6 n sósavat csepegtetünk hozzá és amikor már 1. példa 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 4
