196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19G-101 8 (X) általános képletü oC-halogénketonnal reagáltatunk, majd a kapott piridiniumsót viszszafolyatási hőmérsékleten oldószerben, így vízben és bázis, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében ciklizáljuk. A (XII) általános képletü vegyületek ismertek [J. Med. Chem. 26, 218 (1983)], vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. A B’ helyen kénatomot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületek elöálli tható k, ha (XII) általános képletü vegyületet alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk. Alternativ módon a B helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot és A helyén alkiléncsoportot, előnyösen propiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha (IV) általános képletü l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizint (XIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fenti, előnyösen klóratom vagy benzol-szulfonil- vagy p-toluol-szulfonil-csoport, A jelentése alkiléncsoport, R3 és R4 jelentése a fenti, bázis, igy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, igy nátriumvagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilét jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten poláros oldószerben, igy metil-etil-ketonben vagy dimetil-szulfoxidban, amelynek során szabad bázis formájában kapjuk az (I) általános képletü indolizin-származékot. A (XIII) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. II. A B helyén -SO- csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha a B helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletü szulfidot oxidálószerrel kezeljük. A terméket szabad bázis vagy só formájában kapjuk, attól függően, hogy a kiindulási anyagként szabad bázist vagy sót alkalmaztunk. Ha a terméket só formájában kapjuk, a szabad bázis előállítható bázikus szer, igy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkélifém-hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát segítségével. A reakciót általában víz vagy szerves oldószer, így metilénklorid jelenlétében végezzük, oxidálószerként előnyösen nátrium-perjodátot, kálium-permanganátot, vágy 3- -klór-perbenzoesavat alkalmazunk. Az alkalmazott oxidálószertói függően szulfoxidok vagy szulfonok keverékét kapjuk. A keverék ismert módszerekkel, például kromatográfiéval szétválasztható. III. A B helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot és A helyén 2-hidroxi-propiIéncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok, ha (IV) általános képletü I indolizin-származékot jobbraforgató vagy balraforgató formában, vagy a fenti izomerek keveréke formájában alkalmazott epihalogénhidrinnel, igy epiklörhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatunk visszafolyatási hőmérsékleten, bázis, igy alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, igy nátrium-hidrid vagy alkálifém-alkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilét jelenlétében és poláros oldószer, így metil-etil-keton jelenlétében, amelynek során (XIV) általános képletü oxiranil-metoxi-szárraazékot kapunk, a képletben B, R, Rí és R2 jelentése a fenti. A (XIV) általános képletü oxiranil-metoxi-származékot (III) általános képletü aminnal reagáltatjuk visszafolyatási hőmérsékleten poláros oldószerben, így metil-etil-ketonban.vagy (III) általános képletü amin feleslegében, amelynek során 'szabad bázis formájában kapjuk a kívánt (I) általános képletü indolizin-származékot. Bizonyos esetekben a (XIV) általános képletü vegyületekkel párhuzamosan melléktermékek, jelen esetben l-(4-(3-halogén-2- -hidroxi-propoxi)-benzol-szulfonil]-indolizin-származékok is képződnek. Ezek a termékek azonban a (III) általános képletü aminnal reagáltatva az A helyén 2-hidroxi-propilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké alakíthatók. A (ID, (IV), (VI), (VIII) és (XIV) általános képletü vegyületek új köztitermékek, amelyek a találmány tárgyához tartoznak. A (II), (IV), (VI), (VIII) és (XIV) általános képletü vegyületek együttesen a (XV) általános képlettel ábrázolhatok, amelyben B’, R, Rí és R2 jelentése a fenti, Z jelentése hidr-ogénatom, oxiranil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, vagy -A-Zi általános képletü csoport, amelyben A jelentése 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, Zi jelentése halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport. A szabad bázis formájában előállított (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatók, megfelelő szerves vagy szervetlen sav, például oxálsav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav, benzoésav, aszkorbinsav, pamoinsav, szukcinsav, hexaminsav, bisz-metilén-szalicilsav, etán-szulfonsav, ecetsav, propionsav, tartársav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, laktonsav, malonsav, fahéjsav, mandelinsav, citrakonsav, aszpartánsav, palminsav, sztearinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, vagy teofilin-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
