196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196101 10 sav, valamint lizin vagy hisztidin segítségével. Az 1. helyzetben aminocsoporttal szubsztituált alkil-oxi-benzoil-csoporttal szubsztituélt indolizin-származékok, valamint ezek gyógyászati hatása a kardiovaszkuláris területen ismert. Irodalmi forrásként említhető a 2 341 578. számú francia szabadalmi leírás, valamint az Eur. J. Med. Chera., 1977, 12, 4, 345-350. ahol a 2-etil-, 2-n-propil-, valamint 2-n-butil-l-[4-(3-di-n-propil- vagy 3-di-n-butil-amino-propoxi)-benzoil]-indolizint, valamint ezeknek a benzoilcsoporton dimetilezett származékát ismertetik. Az ismert vegyületek néhány esetben antiadrenerg hatást mutatnak, ez azonban terápiás alkalmazáshoz túl alacsony. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha az ismert vegyületekben az alkil-oxi-benzoil-csoportban lévő karbonilcsoportot szulfonilcsoporttal helyettesítjük, sokkal intenzivebb oC- és ß-antiadrenerg hatással rendelkező vegyületeket kapunk. Azt találtuk továbbá, hogy az új vegyületek kalcium-inhibitor hatása legalább azonos vagy nagyobb, mint az ismert vegyületeknél megfigyelt hatás. Az ismert vegyületekkel ellentétben tehát új vegyületek széles gyógyászati hatással rendelkeznek anti-kalcium és cC- és ß-antiadrenerg hatásuk alapján, amely kiegyensúlyozott hatás terápiásán hasznosítható, például az angina kezelése során. R. Charlier szerint (Bruxelles Medical, 9. szám, 1969. szeptember, 543-560.) célszerű, ha az antianginás készítmény gátolja az antiadrenerg tipusú kardiovaszkuláris reakciót. Ebből a célból oC-receptor blokkoló szereket javasol. Az angina klinikai kezelése ilyen vegyületekkel azonban sikertelen maradt, feltehetően amiatt, hogy az oC-receptor blokkoló csak részben semlegesíti az adrenerg rendszert, és a ß-receptorok aktivitása változatlan maradt. Az Angina pectoris-ban szenvedő betegeknél a fájdalmas rohamok során jelentkező hemodinamikus jelenségek mindenekelőtt a szívhez és ezzel összefüggésben a ß-receptorokhoz kapcsolhatók. -Ennek megfelelően a kezeléshez ß-adre-' nerg receptorgátlókat javasoltak. Ezek a klinikai szempontból értékes vegyületek a szív frekvenciacsökkentése által szív munkájának mérséklésével csökkentik az anginás rohamokat. A perifériás arteriális ellenállást azonban nem befolyásolja az oC-tónus. Ezek a hatóanyagok azonban olyan irányban módosítják a hemodinamikus paramétereket, hogy Angina pectoris kezelésére kevéssé, és szívbetegségek kezelésére egyáltalán nem használhatók. Ha a ß-blokkolok antiadrenerg hatását vizsgáljuk, azt tapasztaljuk, hogy csak a tahikardia, valamint a szívösszehúzódás erejének és sebességének növekedése semlegesít-G hető, vagyis az olyan artériás hipertenzió, amelyet a fi-antagonistákkal nem befolyásolható cC-receptorok stimulálása vált ki. Mivel az anginás betegekre a ß-receptorok stimulálásával kiváltott kardiovaszkuláris rendellenességek a legkárosabbak, nyilvánvaló, hogy az artériás hipertenzió szerepe sem elhanyagolható. A ß-receptorok blokkolása tehát növeli annak a veszélyét, hogy a szívelégtelenségben szenvedő beteget megfosztjuk attól a kiegyensúlyozó mechanizmustól, amely általában kompenzálja a keringési elégtelenséget. Ez a visszaható mechanizmus, amely a ß-adrenerg rendszer legfontosabb komponensét jelenti, általában növeli a szív összehúzódásának erejét és sebességét. Ennek következtében a rendszer blokkolása a szívelégtelenségben szenvedő betegek állapotának romlását okozhatja. Logikus következtetés tehát, hogy a tiszta és komplex hatással rendelkező ß-blokkoló alkalmazása ilyen esetekben mindig veszéllyel jár. Úgy tűnik tehát, hogy klinikai mellékhatások miatt nem célszerű komplett oC- vagy ß-antagonistakat keresni. Logikusabbnak tűnik tehát, ha inkább csökkentsük, mintsem hogy teljesen megszüntessük az adrenerg rendszer hiperstimulálásával összefüggő kardiovaszkuláris rendellenességeket. Az új hatóanyagok kielégítik ezt a követelményt, mivel részleges cC- és ß-tipusu antiadrenerg hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek nem ß-blokkolok, hanem inkább adrenerg-lassitók, vagyis részlegesen gátolják az cC- és ß-adrenerg reakciókat, és igy lehetővé teszik a ß-blokkolok fent tárgyalt hátrányainak kiküszöbölését. Az új hatóanyagok kardiovaszkuláris hatását kalcium inhibitor hatás egészíti ki. Ismert, hogy a kalcium ionok transzportja a szívsejtek akciópotenciájának egyik legfontosabb eleme, mivel ez a transzport alapvető szerepet játszik az elektromos vezetés kialakításában, valamint az ezzel összefüggő rendellenességekben (arritmia). Ismert továbbá, hogy a kalcium ionok kapcsolatban vannak az ingerléses összehúzódással, ami szabályozza a sima izmok érszűkületének fokát és igy kritikus szerepet tölt be az angina pectoris rohamban. A kalcium-antagonista vegyületek a sejtmembránra hatnak és szelektíven gátolják a kalciumnak az artériás sejtek összehúzódásában történő részvételét. A jelenlegi klinikai adatok azt mutatják, hogy a kalcium inhibitor és ß-adrenerg inhibitor kombinációjának hatása nagyobb, ha mindkettőt külön alkalmazzák (J. A. M. A. 1982, 247, 1911-1917). Úgy tűnik azonban, hogy jelenleg nem ismert olyan ß-blokkolo, amely egyidejűleg jelentősen gátolná a kalcium transzportját. Az új hatóanyagok alapvető értéke tehát, hogy mind antikalcium, mind cC- és ß-an-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
