196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196401 f> A rákos betegségek területén az új hatóanyagok hatást fokozóként alkalmazhatók a rák elleni gyógyszerkészítményekben. Az alkalmazási módtól függően a hatóanyag napi dózisa 60 kg testsúlyú humán 5 beteg esetén 2-500 mg. Az új hatóanyagok az alábbi eljárásokkal állíthatók elő: I. AB helyén kénatomot vagy -SO2- csoportot és A helyén alkiléncsoportot tartalma- 10 zó (I) általános képletű vegyületek előállításához (II) általános képletű l-(4-alkoxi-benzolszulfonil)-indolizint, a képletben B’ jelentése kénatom vagy -SO2-csoport, 15 R, Rí és R2 jelentése a fenti, A jelentése alkiléncsoport, X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-cso- 20 port, előnyösen metán-szulfonil-oxi-csoport vagy 6-10 szénatomos aril-szulfonil-oxi-csoport, igy benzol-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil- 25 -oxicsoport, (III) általános képletű aminnal kondenzálunk, a képletben Rs és R4 jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében és poláros oldó- 30 szer, igy alkohol, például butanol; vagy keton, például metil-etil-keton; vagy nempoláros oldószer, így aromás szénhidrogén, például benzol, toluol vagy xilol jelenlétében, amelynek során szabad bázis formájában 35 kapjuk az (I) általános képletű indolizin-származékot. A fenti kondenzáció megvalósításához általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgo- 40 zunk, savakceptorként például alkálifém-karbonátot vagy hidroxidot alkalmazunk és a (III) általános képletű amint általában feleslegben adagoljuk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) 45 általános képletű vegyületek előállíthatok, ha a) X = halogénatom esetben (IV) általános képletű indolizin-származékot, a képletben B’, R, Rí és R2 jelentése a fenti, (V) általános képletű dihalogén-alkánnal kon- 50 denzálunk, a képletben A jelentése alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, visszafolyatási hőmérsékleten, oldószerben, 55 így metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban bázis, például alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrid, igy nátrium-hidrid, vagy alkálifém-hidroxid, igy kálium- vagy nátrium-hidroxid, vagy al- 60 kálifém-alkoholát, így nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében, vagy b) X = alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport esetben egy Hal-W általános képletű halogenidet, a képletben 65 W jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-csoport vagy G-10 szénatomos aril-szulfonil-csoport, példá.ul benzol-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-csoport, (VI) általános képletű indolizin-származékkal kondenzálunk, a képletben R, B', Rí és R2 jelentése a fenti, A jelentése alkiléncsoport, oldószer, és savmegköLószer, például piridin jelenlétében. A (VI) általános képletű indolizin-származékok előállíthatok, ha (IV) általános képletű indolizin-származékot (VII) általános képletű halogénezett alkohollal kondenzálunk, a képletben A jelentése alkiléncsoport és Hal jelentése a fenti, oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében és bázikus szer, például alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát, alkálifém-hidroxid igy nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid, vágy alkálifém-alkoholét, igy nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében. A (IV) általános képletű indolizin-származékok előállíthatok, ha (VIII) általános képletű vegyületet, a képletben B\ R, Rt és R2 jelentése a fenti, Y jelentése 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, például metán-szulfonil-csoport, vagy 6-10 szénalomos aril-szulfonil-csoport, például benzol-szulfonilvagy p-toluol-szulfonil-csoport, vagy 1- -4 szénatomos alkanoilcsoport, például acetilcsoport, bázikus közegben, visszafolyatási hőmérsékleten hidrolizálunk. A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha (IX) általános képletű pikolil-szulfont vagy -szulfidot, a képletben B’, Ri, R2 és Y jelentése a fenti, (X) általános képletű oC-halogénketonnal, a képletben R és Hal jelentése a fenti, visszafolyatási hőmérsékleten ciklizálunk, oldószer, igy metil-etil-keton jelenlétében és bázis, így alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hídrogén-karbonát jelenlétében. A (IX) általános képletű pikolil-szulfonok előállíthatok, ha (XI) általános képletű 2- -(klór-metil)-piridin t 4-(alkil-szulfonil-oxi)vagy 4-(aril-szulfonil-oxi)-benzol-szulfinátalkálisóval, például 4-(p-toluol-szulfoniI-oxi)-benzol-szulfinát-nátriumsóval reagáltatunk a J. Chem. Soc. 3090, 1965 helyen leirt módon. A (XI) képletű vegyüiet ismert és ismert eljárásokkal előáll i Lhaló. Alternativ módon a B’ helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek közvetlenül is élőé Ilit hatók, ha (XII) általános képletű pikolil-szulfidot, a képletben Rí és R2 jelentése a fenti, 4
