196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196400 It 7. példa N-(| 0-Mcli 1-2-1 I-die til-ami no-feni I >—imi— dazo| l,2-a|piridin-3-il |-nietil}-N,3-dime-Lil-butánamid Lombikban argongáz alatt 0,6 g (1,3 millimól) acetaldehidet tartalmazó 25 ml metanolban 1,3 g (3,7 millimól) amidot (előállítva a 6.5. példa szerint) oldunk. Az oldathoz 8 ml metanolban oldott 0,5 g (7,9 millimól) nátrii.im-eiano-bói— hibridet és 0,55 g (3,9 millimól) eink-kloridot adunk. 1 órás reagáltatás után hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, környezeti hőmérsékleten a keverést 2 óráig, és 50 °C-on éjszakán át folytatjuk. Utána a reakciókeverékhez 20 ml 0,1 n nátronlúgoldatot adunk és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, dekantáljuk és szántjuk. Az oldószer lepárlása után a kapott terméket kromatográfiával tisztítjuk. 0,23 g olajat kapunk, melyből izopropil-alkohol és éter eleggyel 0,18 g dihidrokloridot állítunk elő. Olvadáspont = 158-160 °C. 8. példa N-(| 2-(3,4-Dimetil-Fenil)-6-metil-imidazo[ l,2-a] piridin-3-ilJ-metil}-N,3-dimetil-butánamid 8.1. 2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazol l,2-a]piridin 400 ml 95%-os etanolban oldott 42 g (0,188 mól) l-(3,4-dimetil-fenil)-2-bróm-etanonhoz 20,5 g (0,188 mól) 2-amino-5-metil-piridint és 32 g (0,381 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A szuszpenziót visszafolyatás közben 6 óráig forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel mossuk, majd éter-etanol eleggyel, éter-aceton eleggyel, végül éterrel kezeljük. Sárga port kapunk, amely eléggé tiszta a szintézis folytatásához. Olvadáspont = 157-160 °C. 8.2. 2-(3,4-Dimel.íl-feníl)-6-metiI-3-( hidroxi-mel.il )-imidazo[ 1,2-a J pirid in 13,5 g (0,057 mól) imidazo-piridint (előállítva a 8.1. példa szerint) 20 ml 37%-os vizes fornialinoldatot tartalmazó 80 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 4 órán át 55 °C-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd fölös mennyiségű ammóniaoldattal meglúgositjuk. A kapott szuszpenziót 200 ml diklór-metán jelenlétében 24 óráig keverjük, majd az oldhatatlan anyagot üvogszürön átszűrjük és vízzel, majd éterrel mossuk. Vákuumban való szárítás után fehér amorf port kapunk. Olvadáspont = 209-210 °v.'. 8.3. N-U2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazol l,2-a|piridin-3-i! |-metil}-3-metil-butánamid 3,5 g (13,1 millimól) fentebb kapott alkoholt tartalmazó 20 ml izovaleronitril-oldathoz lassan, cseppenként 3,5 ml tömény kénsavat adunk. Környezeti hőmérsékleten 1,5 óráig, majd 110 °C-on 2 óráig keverjük. A szuszpenziót lehűtjük, 100 g jéggel, majd lúgos pH eléréséig fölös ammóniaoldattal kezeljük. Az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk és szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. (la) általános képletű szekunder amidot kapunk viszkózus olaj formájában, melyből hidrokloridot állitunk elő. Olvadáspont = 217-218 °C. 8.4. N-([2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazo[ l,2-a|piridin-3-il]-metil}-N,3-dimetil-butánamid 1,16 g nátrium-hidrid (2,4 millimól) (30%-os, olajban) és 1,26 ml (2,87 g, 2 millimól) jód-metánt tartalmazó 20 ml tetrahidrofmán szuszpenziójához 3,53 g (0,001 mól) fentebb kapott szekunder amidot adunk 35 ml tetrahidrofuránban oldva. 5 órán ót keverjük. A szuszpenzióhoz 1 ml metanolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepéroljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal extraháljuk és szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk. 025 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 103-104 °C. Ebből 0,19 g hidroklorid állítható elő, amely 162,5-103,5 °C-on olvad. 9. példa N-(l2-(3,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazo[ 1,2-a] pirid in-3-ilj-metil}-N-me til-butánamid 9.1. N'-{] 2-( J,4-Dimetil-fenil)-6-metil-imidazol 1,2-a ] pi r id in-3-il]-metil}-b utánam id A 8.2. példa szerint kapott alkohol 6 g-ját (0,022 mól) 50 ml butironitrilben szuszpendáljuk, majd lassan 6 ml tömény kénsavat adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékleten IV2 óráig keverjük, majd 1/2 óráig 140 °C-on melegítjük. Lehűlés után az alsó fázishoz jeget adunk és a felülúszót eltávolítjuk. A gumiszerü anyag teljes feloldódása után az oldatot ammóniaoldattal erősen meglúgositjuk. Az oldhatatlan anyagot diklór-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
