196400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(acil-amino-metil)-imidazo [1,2-a] piridin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196100 16 tannal extraháljuk és ciklohexán-etil-acetát elegy bői átkristályosiljuk. Ja általános képletü szekunder aniidot kapunk, melyből hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspont = 219-220 °C. 9.2. N—U 2-(3,4-Dimetil-fenü)-6-metil-imidazol l,2-a]piridin-3-il]-melil}-N-nietil-butánainid 1,19 g nátrium-hidrid (50%-os, olajban) és 1,29 ml (2,95 g 20,8 millimól) jód-metánt tartalmazó vízmentes Letrahidrofurán (20 ml) szusz penziójához. 3,49 g (10,1 millimól) fentebb kapott amidot adunk. A reakcióközeget 30 ml tetrahid rofuránnal hígítjuk. 2 órai keverés és l ml metanol hozzáadása után az «legyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az oldhatatlan anyagot diklói—metánnal extraháljuk, majd szilikagélen kromatografáijuk. A kapott, 2,3 g tömegű olajból 1,75 g hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspont = 181,5-182 °C. 10 példa h'-{[6-Dinietil-amino-2-(4-inetil-fenil)-imidazol l,2-aJpiridin-3-ill-metil}-N,3-dimetil-butánamid 10.1. N-{l6-Dimetil-atnino-2-(4-nieül-fenil)-imidazol l,2-a]piridin-3-il]-metil|-3-- me til-b utánam id 83 ml tetrahidrofuránhoz 8 ml (2,6 millimól) 3M kérisavoldaLot és 6 ml (0,072 mól) 40%-os vizes formalinoidatot adunk. Az oldathoz a 3. példa szerint előállított amin 3 g-ját adjuk és a keveréket 20 percig keverjük. Jogos fürdőn lehűtjük és 3,12 g (82,6 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá kis részletekben. Az oldat pH-jának 4 körüli értéken kell lennie, szükség esetén 3M kénsavat adunk hozzá. A reakció lezajlása után az elegye! vizes kálium-karbonát-oldattal kezeljük és a terméket diklór-meténnal exlraháljuk. A szerves fázist mossuk és szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd éterben oldjuk. 2,3 g (53%) szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont = 173-175 “C. 10.2. h-U6-Dimetil-amino-2-( 4-metil-fenil )-imidazo| 1,2-aJpiridin-3-ilj-melitJ-N,3- -dimetil-butánamid 0,526 g (10,9 millimól) nátrium-hidrid 50%-os olajos szuszpenzióját 20 ml letrahidrofurán és 2 ml dímetil-formamid elegyében szuszpendáljuk, és hozzáadunk 2 g (5,4 millimói) 10.1. példa szerint előállított amidot és 25 ml Letrahidrofurán és 2,5 ml dimetil-forntamid elegyében oldott 1,56 g (10,9 millimól) inetil- jodidot. A gázképződés megszűnése után a keverést 1 órán át folytatjuk, majd a nátrium-hidrid fölöslegéi 1 ml metanol hozzáadása útján elbontjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz vizet álunk és a tercier amidot diklór-metánnal extraháljuk. A terméket .flash' k roma log ráf ávíil oszlopon tisztítjuk, hidrokloridsót állítunk elő, melyet molil-etil-kelonból átkristáiyositunk, 0,6 g (27%) sót kapunk. Olvadáspont = 200-202 °C. 11. példa 3-{l(3-Metil-butiril)-amino|-nietil}-2-(4--metil-fenil)-6-ciano-imidazo[ 1,2-alpiridin 100 ml dimetil-formamidhoz 3,7 g (0,041 mól) réz-cianidot és 19 g (0,041 mól) N-{[6- - jód-2-(4-metil-fenil )-imidazoll,2-aJpíridin-3- -il]-metiU-N,3-dinietil-butánamidot (előállítva a 0 172 096 számú európai szabadalmi leírás szerint) adunk. A keveréket 4 órán át viszszafolyatés közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és diklór-meLánt adunk, és a keverékei ammóniaoldattal kezeljük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiéval tisztítjuk és pentántan oldjuk. 14,4 g (96%) fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont = 151-153 °C. 12. példa 3-{[ (3-Metil-bu tirill-amino 1—metil)—2— (4—- met il-fend )-6- kar banioil-imidazof l,2-a|-piridin 36 ml hangyusavhoz hozzáadunk 3,6 g (0,01 mól) 11. példa szerint előállított nitrilt, majd környezeti hőmérsékleten száraz hidrogén-kloridgázt vezetünk bele a nitril teljes átalakulásáig. A reakció lezajlása után az oldatot 200 ml vízbe öntjük, animóniaoldatol adunk hozza és az amidot diklór-meténnal extraháljuk. Metil-etil-ketonból átkrislályositjuk. 2,4 g (64%) amidot kapunk. Olvadáspont = 231-233 °C. 1.1. példa ü-Etoxi-karbonil-3-( [ N-metil-N(3-metil- butiril)-ami no)-meti l}-2-( 4-metil-fenil)-imidazo[ 1,2-alpiridin 36 ml abszolút etanolboz 3,6 g (0,01 inól) 11. példa szerint előállított nitrilt adunk, majd néhány órás keverés közben az oldatot 1 idrogén-kloridgázzal telítjük. Ezután az ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
