196399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolil származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196399 4 A találmány tárgya eljárás új ergolin-származékok és azok savaddíciós sói, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány különösen az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése etil- vagy izopropilcsoport - és azok savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet alkilezzük, és az így kapott terméket valamilyen savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást az indol-nitrogén alkilezésének szokásos módszereivel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például úgy, hogy a (II) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése savmaradék, előnyösen halogénatom vagy valamilyen szerves szulfonsavmaradék - ismert módon reagáltatjuk. E reakciót előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószerben, -40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az igy kapott (I) képletű vegyületeket a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A szabad bázisokat ismert módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká és viszont. A (II) képletű kiinduló anyag ismert. Az (I) általános képletű vegyületek a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat oltalmi körébe tartoznak, azonban az ezen közrebocsátási iratban előnyösnek jelzett és konkrétan ismertetett vegyületek 1-es helyzetben metilcsoportot tartalmaznak. Az (I) általános képletű vegyületeket eddig konkrétan nem írták le. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik állatkísérletben - a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert vegyületekkel összehasonlítva - kitűnnek különösen érdekes farmakológiai hatásprofiljukkal, s így gyógyszerként alkalmazhatók. E vegyületek elsősorban dopamin-receptort stimuláló hatást mutatnak. E dopaminerg jelleget olyan patkányokon, amelyek nigro-neostriatalis dopaminpályáját 6-hidroxi-dipaminnak a substantia nigra-ba való befecskendezésével unilaterálisan (az agyvelö egyik oldalán) megbénítottuk, az (I) képletű vegyületek orálisan adagolt 3-30 mg/kg adagjaival igazolni tudtuk [U. Ungerstedt módszere, Acta Physiol. Scand. Suppl. 387, 69 (1973)). A találmány szerinti hatóanyagok adagolása után jelentős aktiválást figyeltünk meg: a patkányok az ép idegpályát tartalmazó oldal irányában végeztek forgómozgást. A találmány szerinti vegyületek hatása késleltetett és különösen tartós. A találmány szerinti vegyületek dopaminerg sajátságaik alapján a parkinsonizmus kezelésére alkalmazhatók. A tatálmány szerinti vegyületek a prolaktin-elválasztást is gátolják: így patkányon 0. 03-3 mg/kg adagok szubkután alkalmazása megakadályozza az implantációt [Experientia 34, 1330 (1978)1, és 0,05-5 mg/kg orálisan adott dózisuk a him patkányon gátolja a prolaktin-elválasztást [Flückiger és munkatársai, Postgraduate Med. Journal 52, Suppl. 1, 57 (1978)]. Prokiktin-elválasztást gátló sajátságaik alapján a találmány szerinti vegyületek a kórosan magas prolaktin-vérszint (hyperprolactinaemia) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek továbbá depresszió elleni hatással is rendelkeznek. Patkányon a rezerpinnel vagy tetrabenazinnal kiváltott ptózist és katalepsziát [J. M. Vigouret és munkatársai módszere, Pharmacology 16, Suppl. 1, 156 (1978)] körülbelül 0,5 mg/kg és 10 mg/kg közötti dózisokban gátolják. E tulajdonságaik alapján a találmány szerinti vegyületek a depresszió kezelésére alkalmazhatók. A fentebb említett alkalmazások céljára a napi dózis célszerűen körülbelül 0,5- -100 mg találmány szerinti hatóanyag. Orális alkalmazás céljára a megfelelő adagolási formák például általában körülbelüld 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy cseppfolyós vivő- vagy higítószerekkel együtt. A találmány szerinti vegyületek kitűnnek meglepően jó tolerabilitésukkal. igy ha kutyáknak naponta orálisan 0,3 mg/kg hatóanyagot adagoltunk, akkor lényeges hánytató hatás nem jelentkezett. Macskán például körülbelül 37 jug/kg intravénás infúziójuk sem a vérnyomásra, sem a pulzusszámra nem fejtett ki lényeges hatást. Ezek az eredmények azt mutaják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatása erősen szelektív, ami különösen előnyös akkor, ha azokat parkinsonizmus kezelésére kívánjuk alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket a 2 656 344 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett, szerkezeti szempontból legközelebb álló vegyületekkel összehasonlítva meglepően jól tűrhetek: például váratlanul jól tolerálhatok a szív- és az érrendszer szempontjából, igy például az 1. példa szerinti vegyület altatott macskán (infúzióval kezelt macskán), genetikailag hipertóniás patkányokon és selyemmajom - mint standard vizsgálati modelleken - a kardiovaszkuláris rendszerre kevésbé kifejezett hatásokat fejt ki, mint az idézett német közrebocsátási irat 1. példája szerinti vegyület, kémiailag l,6-dimetil-8alfa-(N,N-dimetil-szulfamoil-amino)-ergolin, másként N,N-dimetil-N’-[ (8alfa)-l,6-dimetil-ergolin-8-il]-szulfamid. Ez utóbbi vegyület, amelyet előnyös vegyületnek jelölnek meg, viszonylag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
