196399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolil származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 196399 6 alacsony adagokban vérnyomáscsökkentést idéz elő. Ennek megfelöen például a találmány 1. példája szerinti vegyület 16 mg/kg-ig terjedő, intravénásán adagolt kumulatív dózisokban nem idéz elő változást az altatott macska vérnyomásban a kontrollértékekhez képest; ezzel szemben a fentebb emlitett német közrebocsátási irat 1. példájában leirt vegyület dózisfüggő vérnyomáscsökkenést vált ki, amely 18,7 mg/kg intravénásán adagolt kumulatív dózis hatására 30%-ot ér el. Ezen eredmények alapján feltételezhető, hogy a találmány 1. példája szerint előállított vegyület kevésbé jelentős dopaminoraimetikus hatásokat fejt ki a kardiovaszkuláris kontroll mechanizmusokra, és ennek következtében várható, hogy emberen - különösen a kezelés megkezdésekor - hipotenzió és hányinger kevésbé gyakran jelentkezik. A találmány szerinti vegyületek kedvezőbb tűrhetősége valójában a farmakológiai profilban fennálló, további alapvető különbséggel kapcsolatos. A találmány szerinti vegyületek bifázisos befolyást fejtenek ki a dopamin-receptorokra, amit az ismert homológjaik esetében nem figyeltek meg. Azok a dopamin-agonísták, amelyek bifázisos hatásuk következtében doparainerg hatásukat késleltetett módon fejtik ki, különösen figyelemre méltók, mert ez a tulajdonságuk arra utal, hogy jobban tolerálhatok (minthogy elkerülhető a hányingert okozó, kezdeti erős dopaminerg hatás). A jelen bejelentés 1. példája szerinti vegyület és a fentebb emlitett német közrebocsátási irat 2. példája szerinti vegyület dopaminerg hatásának késleltetett fellépését a ü-butirolakton (GBL) vizsgálattal igazoltuk. (A német bejelentés 2. példája szerinti vegyület a jelen találmány 1. példája szerinti vegyülettól abban különbözik, hogy 1-es helyzetében metilcsoport helyett etilcsoportot tartalmaz.) Dopamin-agonisták megakadályozzék az L-DOPA felhalmozódását a csikóit testben (a striatumban) GBL adagolása után, a preszinaptikus dopamin-receptorok stimulálása útján. A jelen bejelentés 1. példája szerinti vegyület a GBL hatását csak egy bizonyos idő eltelte után antagonizálja: igy 25 pmól/kg orális adagolás utón 1 órával az 1. példa szerinti vegyület még nem fordítja meg a GBL hatását, tehát nem fejt ki dopamin-agonista hatást, míg a német szabadalmi bejelentés 2. példája szerinti vegyület a maximális érték 50%-ában megfordítja a GBL hatását. A találmány azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák. E gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésben használatos vivő- és segédanyagok alkalmazásával állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, s ezek az értékek nem korrigáltak. 1. példa N,N-Dietil-N’-[ (8oC)- l-etil-6-metil-ergoli-nil]-szulfonsavamid előállítása 35 mg (0,22 mmól) vas(III)-triklorid, 7.52 ml (80 mmól) tercier-butanol és 40 ml cseppfolyós ammónia elegyéhez keverés és szárazjéggel való hűtés közben összesen 1,61 g (70 milliatom) fémnátriumot és utána 7.53 g (20 mmól) N,N-dietil-N’-((8alfa)-6-metil-8-ergolinil]-szulfonamidot adagolunk. Ezt követően 4 óra alatt visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 1,938 ml (24 mmól) etil-jodidot csepegtetünk hozzá, s utána 3 órán ót keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ammóniát éjszakán át keverés közben elpárologtatjuk, és közben a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjak. A maradékot 80 ml 2 mólos vizes ammómum-szulfát-oldat és diklór-metán között megoszlatjuk, diklór-metánnal ismételten extrahálunk, a szerves fázist mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot 170 g kovasavgélböl készült oszlopon toluol és metanol 98:2 arányú elegyéből kromatografáljuk, és az igy kapott terméket toluol és hexán 1:1 arányú elegyével átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, o.p.: 101-102 °C, [oCPd = -64,6° (c = 1,018% kloroformban ). Kiegészítés az 1. példához: Hidroklorid-só előállítása: 4,046 g (10 mmól) bázist 20 ml 2-propanol és 0,826 ml 37%-os vizes sósav elegyével 16 órán át keverünk, majd a képződött hidroklorid-kristólyokat szűrjük. Az így kapott só 195 °C-on bomlás közben olvad. Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületet is: 2. példa N,N-Dietil-N’-[ (8oC)-izopropil-6-metil-8- -ergolinilj-szulfonsavamid, o.p.: 108-110 °C, [oC]20d = -63,5° (c = 1,038% kloroformban). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése etil- vagy izopropilcsoport -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
