196398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamid származékok és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 196398 14 Az oszlopot tovább eluálva második csúcsot kapunk, amelyből a terméket szintén tartarétsó formájában izoláljuk, azonban ez a só igen nehezen kristályosítható. 1. csúcs: d-lizergsav-bisz(ü-acetoxi-etil)-amid-monotartarát összegképlet: C24H29N3O5.I/2C4HGO6 móltömeg: ■ 514,1 olvadáspont: 126-128,5 °C (aceton) (cO^d - 14,9° (c = 0,5, metanol); 2. csúcs: d-izolizergsav-bisz(ű-acetoxi-etil)-amid-bitartarát összegképlet: C24H29N3O5.C4H6Ü6 móltömeg: 514,1 olvadáspont: 83,5-86,5 °C (aceton-dietil-éter) (cO^d = +160,5° (c = 0,12, metanol). A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyúleteket is: lizergsav-bisz[fi-(3’-fluor-benzoil)-etil]-aniid (lm) mezilátsó olvadáspontja: 71,5-74,1 °C (oO^d = -31,2° (c = 0,5, metanol), l-metil-lizergsav'-bisz-(ű-acetoxi-etil)-amid (ln) bitartarátsó olvadáspontja: 77,8-80,4 °C (cC)20546 = +16“ (c = 0,25, metanol). 4. példa 9,10-Dihidro-li zerg sav-hisz (É-acetoxi-etil)-amid (la) előállítása 30 g 9,10-dihidro-lizergsav-dietanolamid 60 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát 30 percen keresztül 40 °C-on keverjük. Az elegyel ezután vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékhoz 160 ml nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd kétszer 800 ml kloroformmal, és háromszor 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 280 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot' az 1 példában leirt módon feldolgozzuk. 5. példa 9,10-Dihidro-lizergsav-bisz(ß-acetoxi-etil)-amid (la) előállítása 5 g dihidro-lizergsav-dietanolamid 50 ml jégecettel készült oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 10 perc alatt 10 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 120 percen keresztül 60 °C belső hőmérsékletet biztosítva melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 100 ml kloroform és 50 g jég elegyéhez adjuk. Az elegyet közel 750 ml tömény nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk és nyolcszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extráktumokat 150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 6. példa 10dí-Metoxi-9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ű-acetoxi-etiU-amid (ld) előállítása 3 g 10űC-metoxi-9,10-dihidro-lizergsav-dietanol-amid és 5,8 ml trietil-amin 350 ml acetonnal készült elegyéhez szobahőmérsékleten, 5 perc alatt 3 ml acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A következő reggel a csapadékot leszívatjuk és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz 50 ml nátrium-karbonát-oldatot adunk és ötször 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat szokásos módon vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a 2. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 7. példa 9,10-Dihidro-lizergsav-bisz(ű-acetoxi-etil)-amid (la) előállítása 3,15 g dietanolamin és 3,24 g trimetil-klór-szilán 45 ml vízmentes kloroformmal készült elegyét olajfürdön forrásig melegítjük. Körülbelül 5 perc múlva az elegyet hűlni hagyjuk, majd hozzáadunk 3,03 g trietil-amint 5 ml kloroformban oldva. Az elegyet ezután 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 5,65 ml ecetsavanhidridet adunk és 3 órán keresztül továbbkeverjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 5%-os nátrium-karbonát-oldattal óvatosan meglúgositjuk, kevés vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázis koncentrálásával kapott olajos anyagot 9,10-dihidro-lizergsavval reagállatjuk, Geiger-König eljárás szerint. Ehhez 2,8 g 9,10-dihidr-o-lizergsavat 25 ml dimetil-forinamid és 25 ml metilén-klorid elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót -10 °C-ra hütjük, majd hozzáadunk 4,06 g hidroxi-benzotriazoll. Az elegyet 15 percen keresztül keverjük, majd 2,24 g diciklohexil-karbodiiir.idet adunk hozzá és 0 “C-on hozzáadjuk a fent kapott olajos anyag 5 ml fenti oldószercleggyel készült oldatát. A reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
