196398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamid származékok és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 196398 16 cióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd leszívatjuk és a kapott szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml 5%-os borkősavval reagáltatjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a kapott szűrletet kétszer 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezután telített riétrium-karbonát-oldattal lúgositunk, és háromszor 15 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos extraktumot szokásos módon feldolgozva cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példa termékével. 8. példa 2-Bróm-9,10-dihidiro-lizergsav-bisz(B-acetoxi-etill-amid (lb) előállítása 11 g 9,10-dihidro-lizergsav-bisz(ű-acetoxi-etil)-amid 600 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 5 perc alatt 6,05 g N-bróm-szukcinimid 150 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját csepegtetjük. A reakcióelegyet ezután még 75 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és kétszer 500 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A szerves fázist kétszer 500 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 7,5 g halványbarna habot kapunk, amelyet 10 ml diklór-metánban felveszünk és egy éjszakán keresztül +3 °C-on állni hagyunk. 0,5 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, halványszürke por formájában, olvadáspontja 227-228 °C. A szűrletet koncentráljuk és 20-szoros mennyiségű szilikagélen diklór-metánnal kromatografáljuk. 200 ml eluátum szedése után az eluenshez 2% metanolt adunk. A fenti módon még 5,8 g bázis formában lévő cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 49%. Tömegspektrum (m/e): 521/519 (M*), 461, 447, 388, 332, 317, 303, 289, 261, 247, 232, 224, 215, 190, 171, 154. Monotartarátsó fizikai állandói: összegképlet: C24H3oN30sBr. l/2C4HeOG móltömeg: 595 ovadáspont: 168,5-171 °C (aceton) (oCl^D = -75,4 °C (c = 0,1 víz). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletü lizergsavamid-származékok - a képletben , A--^-=B jelentése -CH=C^vagy -Cllz-C-k3 csoport, és ' Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Acil jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben egy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport, vagy egy halogénatommal szubsztituált nikotinoilcsoport -amelyek az ergolinváz 8-as helyzetű szénatomján lévő két szubsztituensnek az 5-ös helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomhoz viszonyított állása szerint mind lizergsav, mind izolizcrgsav formában lehetnek, valamint savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, előnyösen maiéinál-, tartarát-, metánszulfonát- vagy hidrogén-klorid-sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletü vegyületet - a képletben A-_^:B, Rí, Rí és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - egy Acil-csoportot tartalmazó vegyület reakcióképes származékával, előnyösen savklorid jával vagy savanhidrid jével, reagéltatunk, vagy (b) egy (III) általános képletü lizergsavat - a képletben A-_^_-_B, Ri, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reakcióképes savszármazéka - előnyösen kénsavval alkotott vegyes anhidridje; vagy hidroxi-benzotriazollal alkotott észtere és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében - formájában egy (IV) általános képletü aminnal - a képletben Acil jelentése a tárgyi körben megadott - reagéltatunk, és kívánt esetben (i) egy kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet halogénezőszerrel reagálLatva R2 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté alakítunk, és/vagy (ii) egy izomer-elegy formájában kapott, A-^^B jelentésében -CH=CC^ csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet izomerjeire szétválasztunk, és/vagy (iii) a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletü vegyüleLet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer, rnir.t piridin; vagy piridinből és egy inert Oldószerből, mint kloroformból álló elegy jelenlétében végezzük. 3. A/. 1. igénypont szerinti a) eljárás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
