196398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamid származékok és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196398 4 A találmány tárgya eljárás új lizergsavamid-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új lizergsavamíd-származékok általában az agy teljesítőképességének csökkenésével kapcsolatos rendellenességek kezelésére, különösen az öregedéssel kapcsolatos tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. Az ergolinszármazékok kutatásának területén jelenleg a nootrop hatású (értelmi és érzelmi állapotot befolyásoló) anyagok, főleg lizergolészter-származékok fejlesztésén dolgoznak. A nikergolin (10cC-metoxi-l,6-dimetil-ergolin-8ß-metanol)- (5 '-bróm- nikotinét), mint agyértágitó szer gyógyászati bevezetése, valamint az 1-benzilezett lizergolészterekkel elért egyes eredmények jelzik ezt a fejlesztést. Másrészt ismert, hogy bizonyos lizergsavamid-szerkezetek is mutatnak egy meghatározott központi idegrendszeri (CNS) hatást. A hallucinogén lizergsav-dietil-amidtól (LSD) eltekintve például a lizergsav-pirrolididet és a lizergsav-morfolidot is pszichostimuláló hatásúnak találták. A 7 506 276 számú holland és a 829 518 számú belga szabadalmi leírásból ismertek továbbá az l-amino-3-allil-oxi-propan-2-ol és a nitro-argininol 0-acilezett lizergsav-alkanol-amidjai. A fenti vegyületek erős és hoszszantartó szerotonin-antagonista hatása mellett mindenekelőtt antidepresszáns és neuroleptikus hatását említették. Eddig nem ismertettek olyan kísérleteket, amelyek a találmány szerinti eljárással előállított acilezett lízergsav-alkanol-amídok, mint nootrop hatású vegyületek előállítására és vizsgálatéra irányultak volna. Célunk olyan új, nootrop hatású vegyületek előállítása volt, amelyek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként csökkent agyi teljesítőképesség legkülönfélébb formáinak kezelésére használhatók. Ezzel egyidejűleg - a farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján - az ergolinok klasszikus alkalmazhatósági területét is bővíteni tudtuk. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben I A^rB jelentése ~CH=CT^ vagy -CH2-C-R3 csoport, és ' Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatoraos alkilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituélt benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatoro, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és Acil jelentése 2-5 szénatomos alkanoilesoport, a benzolgyürúben adolL esetben egy halogénatommal, vagy trifluor-metíl-csoporttal szubsztituélt benzoilcsoport, vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituélt nikotinoilcsoport, és az ergolinváz 8-as szénatomján lévő két szubsztituensnek az 5-ös helyzetű szénatomon lévő hidrogénatomhoz vízsonyított állása szerint mind lizergsav, mind izolizergsav formában lehetnek a fenti vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy például egy (II) általános képletű ismert alkanol-amidot egy sav reakcióképes származékával - például savkloridjéval vagy savanhidridjével - reagáltatunk, például piridinben. Az (I) általános képletű új vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű vegyűletet reakcióképes származékká - például kénsavval vegyes anhidriddé vagy savklorid-hidrogén-kloriddá - alakítás után egy (IV) általános képletű aminnal reagéltatunk. A fenti kondenzációs reakciót előnyösen kondenzálószerként hidroxi-benzotriazoll és diciklohexil-karbodiímidet használva is lejátszuthatjuk [W. König és R. Geiger: Chem. Bér. 103, 788, 2024 (1970)]. A (IV) általános képletü 0-acilezett amint előnyösen a peptid-kémia területén szokásos N-védöcsoportok (lásd Houben-Weyl, 15/1. kötet) alkalmazásával állíthatjuk elő, vagy speciális eljárásokat - például a 2,2’-diacetoxi-dietil-ammónium-kloridra megadott eljárást [C. W. Crane és H. N. Rydon: J. Chem. Soc. 527, (1947)] - alkalmazhatunk. A 2-es helyzetben halogénatomot tartalmazó ‘I) általános képletü vegyületek előállítására a halogénezést az eljárás bármely szakaszában elvégezhetjük. A halogénezést előnyösen az észter formában lévő (I) általános képletű vegyületen végezzük utolsó reakciólépésként, például diklór'-metánban N-bróm' szukcinimiddel reagáltatva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen gyógyászatilag elfogadható savakkal alakítjuk savaddiciós sókká. Gyógyászatilag elfogadható savként például sósavat, foszforsavat, maleinsavat, borkősavat, valamint metónszulfonsavat használhatunk, A fenti savaddíciós sókat ismert módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet vagy annak oldatát a megfelelő savval, vagy annak oldatával szerves oldószerben, például rövidszénléncú alkanolban, rövidszénléncú ketonban vagy egy éterben összekeverjük. A sók kristályosodásának javításéra ajánlatos a fenti oldószerek elegyeit használni. fi savaddíciós sók gyógyászatilag alkalmazható vizes oldatait úgy is előállíthatjuk, hogy az (I) általános képletü szabad bázist vizes savoldatban oidjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
