196398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamid származékok és hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
0 196398 6 A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket szokásos módon cseppfolyós vagy szilárd gyógyászati készítményekké - például tablettává, kapszulává, drazsévá, vagy oldattá - formálhatjuk. Előnyösek az orális alkalmazásra szánt gyógyszerkészitmény-formák, például a drazsék, vagy a megfelő depó-készitmények. Ezenkívül a parenterális készítmények - például injekciós oldatok - is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adagolása a kezelendő személy korától, állapotától, testtömegétől, valamint az alkalmazás módjától függ. Orális alkalmazás mellett az egyszeri dózis általában 1-10 mg lehet. A lizergsav- illetve 9,10-dihidro-lizergsav-dietanol-amidok Ni-metilezett és Ni-szubsztituálatlan származékai a 463 525 számú svájci szabadalmi leírásból ismertek, ahol leírták a fenti vegyületek erős szerotonin-antagonista hatását, valamint az erek simaizomzatára kifejtett összehúzó hatását, és e vegyületeket vaszkuláris fejfájás kezelésére javallták. A fenti ismeretek alapján meglepő, hogy a (II) általános képletül vegyületek acilezésével előállított (I) általános képletű vegyületek állatkísérletekben kifejezett nootróp hatást mutatnak. Ezenkívül eddig nem találtunk semmi olyan mellékhatást, amely a gyógyászati alkalmazást korlátozná. Érdekes továbbá, hogy az egyes ergolin-származékoknál fellépő oC-adrenolizis a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nél csak jelentéktelen mértékben jelentkezik. Ezenkívül hangsúlyozni kell, hogy bizonyos vegyületeknél, például az la. vegyületnél sikerült gyógyászati szempontból értékes mellékhatásokat - például a vénák tonizálását - is kimutatni. Ez a nootrop fóhatás mellett fellépő gyógyászati hatás előnyösen kiegészítheti a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatás-profilját, mindenekelőtt az idősebb betegek agykárosodásainak kezelésekor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány in vivo és in vitro módszerrel meghatározott gyógyászati hatását alább ismertetjük. 1. Aktív feltételes menekülési reakció [W. Hoffmann és A. Rostock, Pharmazie 38, 869 (1983)] Elektrosokkal kiváltott retrográd amnézia befolyásolását aktiv feltételes menekülési reakció modellen vizsgáljuk, az 1. táblázatban a feltételes reakció számát adjuk meg, %-ban. A vizsgálatot patkányon végezzük. 5 10 15 20 25 30 1. táblázat Vegyület Dózis (mg/kg) Menekülési reakciók száma (%) 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap kontroll i.p. 33.0+1.5 50.0±3 64.013.1 64.0+1.6 ** ** ** la i.p. 3 33.0±1.5 65.0+2.7 78.0+1.3 84.012.2 kontroll i.p. 32.016.3 48.0i5.7 49.0+5.2 57.0+5.0 ** ** nikergolin i.p. 1 32.0+2.0 57.0+5.6 77.014.2 79.012.3 kontroll p.o. 26.0H.6 44.013.1 57.0+2.6 66.012.7 ** ** ** 11 p.o. 1 28.012.0 60.0+2.6 74.013.1 79.013.1 kontroll p.o. 31.0+1.8 52.0+2.5 58.0+3.6 66.0+2.2 ** ** 1c p.o. 3 30.Oil.5 69.0+3.8 76.0i3.1 82.0+2.0 kontroll p.o. 26.0 + 1.6 4 1.013.1 57.0+2.6 66.0+2.7 ** ** ** nikergolin p.o. 1 26.0H.6 61.0+3.8 75.0i4.0 79.015.0 x t sx, * p < 0.05 ** p < 0.01 4
