196396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-lizergsav N-alkilezésére
5 196396 6 dául diklórmetánnal vagy etilacetáttal mossuk, vagy leszűrjük és a vizes fázis pH értékét savval, mint például ecetsavval vagy sósavval körülbelül 6 értékre állítjuk be. Ezután a vizes fázist rendszerint lehűtjük, hogy a termék csapadékként kiváljon. A csapadékot szűréssel, jellemzően vákuumszűréssel választjuk el az anyalúgtól. Az igy izolált terméket szokásosan alkalmazott eljárásokkal kívánt esetben tovább tisztíthatjuk. így például közönséges oldószerekből, mint például metanolból vagy etilacetátból átkristályosithatjuk, vagy szilárd hordozón, mint például szilikagélen vagy aluminiumoxidon kromatografálhatjuk. A találmány szerinti eljárással a N-szubsztituált dihidro-lizergsav származékokat magas termeléssel és nagy tisztaságban állíthatjuk elő. igy a termék, amelyet biológiailag aktív vegyületek szintézisében használnak fel, abban további tisztítási lépések alkalmazása nélkül felhasználható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket előnyösen különféle anyagok szintézisének közbenső termékeként alkalmazhatjuk. így például különféle emberi megbetegedések kezelésében alkalmazható gyógyszerészeti termékek szintézisében alkalmazhatjuk. A termékeket észterezhetjük és transz-dihidro-lizergsav észtereket állíthatunk elő, amelyek anélkül, hogy az alfa-receptorokra hatnának blokkolják az 5THz receptorokat és igen szelektív hatásúak. Ezek a vegyületek alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyben a betegség kiváltó oka a szerotonin szint megnövekedése. Ilyen betegségek például a magas vérnyomás, az étvágytalanság, az idegesség, a depresszió, a mániás megbetegedés, a karcinoid szindróma, a migrén és az érgőrcs. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok ismertek és a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. A 9,10-dihidro-lizergsav ismert vegyület. A benzolszulfonát származékok vagy kereskedelemben kapható vegyületek vagy a szakirodalomból ismert standard eljárásokkal elóállithatók. Lásd például Edgell és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 77, 4899-4902 (1955) és Org. Synth., Coll. Vol. 3., 366-367 közleményét. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa l-( l-etil-propill-6-metil-ergolin-ß-karbonsav előállítása 50 ml-es háromnyakú gömblombikba 1,0 g (3,4 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat, 1,03 g (15,8 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 15 ml dimetilformamidot mérünk. Az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük, majd 1,79 g (7,4 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propil észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 19 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 35 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ionmentes vízzel 250 ml-es Erlenroexer lombikban mossuk és ezután 50 ml diklórmeténnal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk vizes nátriumklorid oldattal telitjük és diklórmetánnal mossuk. Az emulziós vizes fázist és a második fázirt egyesitjük és pH értékét 6 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban leszűrjük. A kapott szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. 0,66 g kívánt terméket kapunk. A szilárd anyag tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízis szerint 96,8%. O.p.: 187-189 °C. Pontos tömegszám: elvi: 341.22 290; mért: 341.22 261. 2. példa l-(l-etil-propil)-6-raetil-ergolin-8-karbonsav előállítása 250 ml-es, háromnyakú gömblombikba 10.0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-iizergsavat, 10,3 g (158 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 75 ml dimetilformamidot mérünk. A reakcióelegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük majd 17,9 g (73,9 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propil észtert adunk hozzá. Az elegyet éjszakán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml ionmentes vizet adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük és a szűrlethez annyi 1 n sósavat adunk, hogy pH értéke 6,5 legyen. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és vízzel átöblitjük. 6,9 g l-(l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8-karbcnsavat kapunk. A szilárd anyagot vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján, kloroform:metanol:ecetsav; 18:6:1, tf:tf:tf, eluens alkalmazásával autentikus referencia anyaggal való összehasonlítás alapján azonosítottuk. Az 1. és 2. példában kapott anyagot egyesitjük és 7,6 g szilárd terméket kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk. Vákuum szárítás után 2,1 g kivént terméket kapunk. A termék tisztasága HPLC alapján autentikus anyaggal összehasonlítva 96,8%-os. 3. példa l-(ciklopropil-metil)-6-metil-ergo!in-86--karbonsav előállítása 50 ml-es héromnyakú gömblombikba 1.0 g (3,39 mmól) 92%-os 9,10-dihidro-lizergsavat, 1,2 g (18,5 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 15 ml diinetil— 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
