196396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-lizergsav N-alkilezésére
7 196396 8 szulfoxidot mérünk. Az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig keverjük, majd 1,0 g (4,43 romol) p-toluolszulfonsav ciklopropil-metil észtert adunk hozzá. Az elegyet 22 óráig szobahómérsékleten keverjük, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. A kapott oldatot 50 ml etilacetáttal mossuk és a vizes fázist jégecettel megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,71 g kívánt terméket kapunk, amelynek tisztasága HPLC analízis szerint 98,4%. Pontos tömegszém: számított: 324.18 38; mért: 324.18 34. 4. példa l-( l-metil-etil)-6-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása 250 ml-es háromnyakú, gömblombikba 15,0 g (50,8 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat, 18,08 g (277,7 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. Az elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd 10 perc alatt 14,3 g (66,8 mmól) p-toluolszulfonsav 1- -metil-etil észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 750 ml jeges vízbe öntjük. A reakcióelegyet 150 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk és pH értékét jégecettel 5 értékre savanyítjuk. Az elegyet fagyasztóban lehűtjük és a kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12,8 g kívánt terméket kapunk. Egy második adag, 0,82 g, kivént terméket is kinyerünk. Az első kristályos termék tisztasága HPLC analízis szerint 99,6%, a második kristályos terméké pedig 98,8%. Pontos tömegszám: számított: 312.18 378; mért: 312.18 485. 5. példa l-(l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8-karbonsav előállítása 500 ml-es háromnyakú, gömblombikba 11,72 g (180,0 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot, 10,0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10-dihidro-lizergsavat és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 10,3 g (42,6 mmól) p-toluolszulfonsav 1-etil-propi) észtert adunk hozzá. Az elegyet 19 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és 1000 ml jeges vizet adunk hozzá. A keveréket kétszer 250 ml etilacetáttal mossuk, a vizes fázis pH értékét jégecettel 5 értékre állítjuk be. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban megszorítjuk és 7,94 g l-(l-etil-propil)-6-metil-ergolin-8--karbonsavat kapunk. Egy második adag, 0,9 g terméket is kinyerünk. Az első kristályos anyag tisztasága 96,7%, a másodiké 96%. A teljes termelés 71%. A termék azonosságát autentikus standarddal való vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítás alapján állapítottuk meg. 6. példa l-cik)opentil-6-me til-ergolin-8-karbonsav előállítása 500 ml-es háromnyakú gömblombikba 10,0 g (33,9 mmól) 92%-os tisztaságú 9,10—di— hidro-lizergsavat, 11,72 g (180,0 mmól) 86%-os tisztaságú porított káliumhidroxidot és 150 ml dimetilszulfoxidot mérünk. A keveréket 15 percig keverjük, majd 10,22 g (42,6 mmól) p-toluolszulfonsav ciklopentil észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 20 óráig szobahómérsékleten keverjük és ezután további 3,11 g (13,0 mmól) p-toluolszulfonsav ciklopentil észtert adunk hozzá. A keverést további két óráig folytatjuk, majd az elegyet 750 ml jeges vízbe öntjük. A keveréket 2 x 200 ml etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázis pH értékét 5 értékre állítjuk be jégecet segítségével. A keveréket lehűtjük és a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, vákuumban megszáritjuk, és 10,05 g kívánt terméket kapunk, amelyek tisztasága 96,3%-os. Termelés 85,2%. Pontos tömegszém: számított: 339.20 725; mért: 339.20 633. 7. példa A találmány szerinti eljárás haladó jellegének kimutatására összehasonlító vizsgálatokat végeztünk, az indolok alkilezésére ismert, alábbi eljárásokkal: Cardillo, B., Casnati, G., Pochini, A., és Ricca, A.; Tetrahedron, 23, 3771 (1967), Plieninger, H.; Chem. Bér., 87, 127 (1954), Shirley, D. A., és Roussel, P. A.; J. Am. Chem. Soe., 75, 375 (1953), Heaney, M. és Ley, S. J.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 499 (1973), Kikugawa, Y., és Mikaye, Y.; Synthesis, 461 (1981), Santaniello, E., Farachi, C., és Ponti, F.; Synthesis, 617 (1979), Barco, A., Benetti, S., és PoUini, G. P.; Synthesis, 124 (1976), Bocchi, V., Casnati, G., Dossena, A., és Villanj, F.; Synthesis, 414 (1976), Sowinski, A. F., és Whitesides, G. M.; J. Org. Chem. 44, 2369 (1979), A találmány szerinti eljárást az alábbiak szel int hajtottuk végre: 10 g (33,88 mmól) 9,10-dihidro-lizergsavat, 32,05 g (86%-os, 185 mmól) porított káli5 10 15 20 25' 30 35 40 45 5t) 55 60 65 5
