196396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-lizergsav N-alkilezésére
3 196396 4 A találmány tárgya új eljárás a dihidro-lizergsav ^-alkilezésére. A szerves kémikusok által indolok alkilezésére általában alkalmazott eljárásokban alkilhalogenideket alkalmaznak a szokásos alkilezési reakciókörülmények között. Ez az eljárás azonban csak akkor eredményes, amennyiben az alkilcsoport nem, vagy csak kis térbeli gátlással rendelkezik. Amint az alkilhalogenidek szubsztituáltak vagy térbeli gátlással rendelkeznek az olefinhez vezető eliminációs reakció kerül előtérbe, és sok esetben ez lesz az eljárás eredménye. Lásd például Lipshutz és munkatársai, J. Ara. Chem. Soc. 103., 7672-7674 (1981) és Veeravagu és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 86., 3072-3075 (1964) közleményeit. Az indol nitrogénatomjénak alkilezésére számos módszer ismert. Cardillo és munkatársai, Tetrahedron, Vol. 23, 3771-3783 (1967) és Kikugawa és munkatársai, Synthesis 461-462 (1981) közleményeikben az N-alkilezést indolok esetében különböző halogénszármazékokkal végezték. Plieninger, Chem. Bér., 87, 127- -128 (1954) közleményében indol benzilkloriddal és benzil-p-toluolszulfonáttal történő alkilezését írta le. Shirley és munkatársai, J. Ara. Chem. Soc., 75, 375-378 (1953) közleményükben 1-metil-indol-szintézisét közölte indolból és metil-p-toluolszulfonátból kiindulva. Ezek az eljárások nem alkalmasak bonyolultabb szubsztrátok bevezetésére, mert az elimináció kerül előtérbe. Ergolinok alkilhalogenidekkel, vagy szulfátokkal történő alkilezését is leírták. A 3 183 234 számú és a 3 580 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban dihidro-lizergsav folyékony ammóniában nátrium-amid és alkilezőszer jelenlétében végzett alkilezési eljárását írták le. Ez az eljárás azonban a terméket a jelen találmány szerinti eljárásnál kevésbé reprodukálhatóan és kisebb termeléssel szolgáltatja. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a dihidro-lizergsav 1-helyzetében található nitrogénatomjának sztérikusan gátolt alkilcsoporttal történő alkilezését szubsztituált benzolszulfonátokat alkalmazva. A szubsztituált benzolszulfonátok alkalmazása csökkenti a versengő eliminációs reakció sebességét, amely nem kívánatos olefin származékot eredményezne. A találmány tárgya eljárás a dihidro-lizergsav 1-helyzetü nitrogénatomjának alkilezésére. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállításéra, ahol az általános képletben R1 jelentése 3-8 szénatomszámú alkilcsoport, 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, vagy 3-5 szénatomszámú cikloalkil-( 1-3 szénatomos )-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű szubsztituált benzolszulfonéttal, ahol az általános képletben R1 jelentése a fent megadott, reagáltatjuk bázis és oldószer jelenlétében. A fenti általános képletben a .3-8 szénatomszámú alkilcsoport' elnevezés alatt egyenes vagy elágazó láncú első- vagy másodrendű 3-7 szénatomszámú alkilcsoportot értünk. Ilyen 3-7 szénatomszámú alkilcsoport lehet például a propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, pentilcsoport, szek-hexilcsoport, heptilcsoport, izooktilcsoport és hasonló csoport. A 3-8 szénatomszamú cikloalkilcsoport elnevezés alatt ciklopropilcsoportot, ciklobutilcsoportot, cíklopentilcsoportot és ciklohexilcsoportot, cikloheptilcsoportot és ciklooktilcsoportot értünk. A 3-5 szénatomszáraú cíkIoalkíl-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport például az 1-ciklopropil-metil-csoport. Rl jelentése előnyösen 3-7 szénatomszámú alkilcsoport. A találmány tárgya eljárás a dihidro-lizergsav 1-helyzetű nitorgénatomjának alkilezésére valamely benzol-szulfonát-származék segítségével alkalmas bázis és alkalmas oldószer jelenlétében. Az eljárásban alkalmazható bázisok az alkálifém-hidroxidok, mint például a litium-hidroxid, nátriura-hidroxid, és különösen előnyösen a kálium-hidroxid. A reakcióelegyben a bázist jellemzően a kiindulási szubsztrátra vonatkoztatva egy és tíz mólekvivalens közötti mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióelegyben előnyösen kettő és hét mólekvivalens mennyiség közötti bázist alkalmazunk a kiindulási szubsztrát minden móljára vonatkoztatva. A találmány szerinti eljárásban (III) általános képletű benzolszulfonát származékot is alkalmazunk. Ez az alkilezó vegyület a reakcióelegyben a kiindulási szubsztrát minden móljára vonatkoztatva 1,0-3,0 mólekvivalens, előnyösen 1,2-2,0 mólekvivalens, különösen előnyösen 1,5 mólekvivalens mennyiségben van jelen. A találmány szerinti eljárásban valamely aprotikus oldószert alkalmazunk. Ilyen például az N,N-dímetil-formamid, (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO), vagy tetrahidrofurán (THF). A kiindulási anyag koncentrációja nem döntő befolyású, de előnyösen annyi oldószert alkalmazunk, amely a kiindulási anyagot oldatban tartja, illetve kis felesleg oldószert is alkalmazhatunk. Nagy mennyiségű oldószer alkalmazása nem szükséges és nem kívánatos az eljárásban. A találmány szerinti eljárás reakciója 15 °C-100 °C, előnyösen 20 °C-40 °C közötti reakcióhómérsékletet alkalmazva körülbelül 12-24 óra alatt teljesen lejátszódik. Amennyiben a találmány szerinti reakció befejeződött, a terméket a szokásosan alkalmazott módszerekkel izolálhatjuk. Jellemzően vizet adunk a reakcióelegyhez. Ezután a keveréket vízzel nem elegyedő oldószerre), pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
