196395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril deciánozására
5 196395 6 A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyag ismert vegyület és könnyen előállítható elymoclavin Raney nikkel katalizátorral és hidrogénnel végrehajtott reakciójával, majd a kapott termék ciánbromiddal történő demetilezésével. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban előállított vegyületek azonosítását (8-béta)-D-ergolin-8-metanol standard referencia anyaggal történő vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítással végeztük. Eluensként metanol:etilacetát:ecetsav (70:30:2, tf:tf:tf) elegyet alkalmaztunk. 1. példa Hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott, 250 ml-es, háromnyakú, gömblombikba 5,34 g (0,02 mól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitrilt, 1,22 g (0,03 mól) 98,7% tisztaságú nátriumhidroxid granulátumot és 50 ml etilénglikolt mérünk. A kapott elegyet 125 °C-ra melegítjük és további 25 ml etilénglikolt adunk hozzá. Az elegyet 2 óráig 125 °C-ra melegítjük, majd lassan 35 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 150 ml vizet adunk és a kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk. A kapott szilárd anyagot 75 ml vízzel mossuk, vákuumkamrában éjszakán át, 50 °C-on szárítjuk. 4,87 g (8-béta)-D-ergolin-8- - metanolt kapunk. Termelés 100%. O.p.: 199-200 °C. M/e = 242. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) analízis szerint 93,3%. 2. példa 50 ml-es, háromnyakú, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott lombikba 0,53 g (2,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitrilt, 0,16 g (4,0 mmól) nátriumhidroxid granulátumot és 15 ml etilénglikolt mérünk. A reakcióelegyet 65 °C-ra melegítjük és három óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 60 óráig körülbelül 25 °C-on állni hagyjuk. Ezután az elegyet 5 óráig 65 °C-ra, majd 0,5 óráig 125 °C-ra melegítők. A reakcióelegyet 50 °C hőmérséklet alá hűtjük és 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, 25 ml vízzel átmossuk és éjszakán ét 50 °C-on, vákuumkamrában szárítjuk. 0,45 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk. O.p.: 207-208 °C. Termelés: 93,6%. 3. példa 50 ml-es, háromnyakú, hőmérővel és visszafolyó hűtővel felszerelt gömblombikba 1,07 g (4,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil),-D-ergolin-6-karbonitrilt, 0,32 g (8,0 mmól) 98,7% tisztaságú nátriumhidroxid granulátumot és 15 ml etilénglikolt mérünk. A kapott szuszpenziót 2 óráig 125 °C-ra melegítjük, majd további 0,08 g (2,0 mmól) nátriumhidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 45 °C-ra hűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk. 0,96 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk éjszakán át végzett vákuumszárítás után. O.p.: 198-202 °C. Termelés: 98,9%. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analíziB (HPLC) szerint 98,288%. 4. példa 50 ml-es, háromnyakú, nitrogénbevezetővel, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott gómblombikba 0,53 g (2,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitrilt, 0,4 g (6,0 mmól) 80%-os káliumhidroxid granulátumot és 20 ml etilénglikolt mérünk. A szuszpenziót 16 óráig nitrogén atmoszférában 125 °C-ra melegítjük. Ezután 75 °C-ra hűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, 15 ml vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. 0,47 g (8-béta)-D-ergolin-8- -metanolt kapunk. O.p.: 206-208 °C. Termelés: 97,8%. M/e = 242. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint (HPLC) a termék 99,57% tisztaságú. Az 5. példában bemutatjuk, hogy a kívánt termék a találmány szerinti eljárással szennyezett kiindulási anyagból is előállítható. 5. példa 3 1-es, háromnyakú, mechanikus keverővei, hőmérővel és visszafolyó hűtővel ellátott gömblombikba 133,6 g (0,5 mól) 82,5% tisztaságú (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6- -karbonitrilt, 1,07 1 etilénglikolt és 40,0 g (1,0 mól) nátriumhidroxid granulátumot mérünk. A kapott barna szuszpenziót körülbelül 130 °C-ra melegítjük. 1 óra 10 perc után az elegy hőmérséklete körülbelül 175 °C. Az elegyet körülbelül 40 °C-ra hűtjük és 500 ml vizet adunk hozzá. A rekcióelegyet körülbelül 5 °C-ra hűtjük jeges/etanolos külső fürdővel, és a kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk. A csapadékot 500 ml vízzel, majd 200 ml acetonnal mossuk. A szilárd anyagot éjjelen ét 50 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. 110,8 g 82,7% tisztaságú (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 4
