196395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril deciánozására
7 196395 8 0.p.:192-195 °C. Termelés: 91,4%. 6. példa Háromnyakú, 50 ml-es lombikban 0,53 g (2,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril, 0,16 g (4,0 mmól) nátriumhidroxid granulátumot ób 15 ml propilén-glikol elegyét két óráig, 125 °C-ra melegítjük. Az elegyet ezután 50 °C alá hűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk és 30 ml vizzel mossuk, majd éjszakán át 50 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. 0,3 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk. O.p.: 186-188 °C. Termelés: 62,4%. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) szerint 91,42% tisztaságú. 7. példa 50 ml-es, háromnyakú gömblombikba 0,53 g (2,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitrilt, 0,16 g (4,0 mmól) nátriumhidroxid granulátumot és 15 ml glicerint mérünk. Az elegyet 2 óráig körülbelül 125 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk és a kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot 30 ml vizzel mossuk, majd éjszakán át 50 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. A szilárd anyag 87,864% tisztaságú (8-béta)-D-ergolin-8-metanol. Mennyisége 0,48 g, termelés: 99,9%. O.p.: 180-183 °C. 8. példa Háromnyakú 50 ml-es gömblombikban 0,53 g (2,0 mmól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitril, 0,16 g (4,0 mmól) nátriumhidroxid ' granulátum és 15 ml ciklohexanol elegyét két óráig, körülbelül 125 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 50 °C aló hűtjük és 30 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vókuumszűréssel elválasztjuk, 30 ml vizzel mossuk és éjszakán át 50 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. 0,32 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk; o.p.: 204-206 °C. Termelés: 66,6%. A termék tisztasága nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis (HPLC) szerint 84,7%. Az alábbi példákon bemutatjuk a találmány szerinti eljárás méretnövelt megvalósítását. 9. példa 22 1-es négynyakú, hőmérővel és viszszafolyó hűtővel ellátott gömblombikba 913,5 g (3,42 mól) (8-béta)-8-(hidroxi-metil)-D-ergolin-6-karbonitrilt, 276,0 g (6,9 mól) nátriumhidroxid granulátumot és 10 1 etilénglikolt mérünk. A reakcióelegyet 2 óráig 130 °C-ra melegítjük, majd 100 °C hőmérséklet alá hűtjük. Az elegyhez 5,0 1 vizet adunk és 25 °C-ra hűtjük. A kivált csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, 8 1 vizzel, majd 1 dietiléterrel mossuk. A szilárd anyagot éjszakán át 70 °C-on vákuumkamrában szárítjuk. 809,0 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt kapunk. Termelés: 97,7%. További három reakciót végeztünk a 9. példa eljárása szerint, és 2,446 g kívánt terméket állítottunk elő. A négy reakció össztermelése 3,255 g (8-béta)-D-ergolin-8-metanol. Termelés 98,3%. Az alábbi eljárásokban bemutatjuk a 9. példában előállított termékből történő pergolid mezilát előállítási eljárást. (A) (8-Béta,D)-6-propil-ergolin-8-metanol 22 1-es, hároranyakú gömblombikba 1085 g (4,48 mól) (8-béta)-D-ergolin-8-metanolt és 6,71 1 N,N-dimetil-formamidot mérünk. Az oldathoz lassan, a hőmérsékletet külső, hideg fürdő segítségével 25 °C-30 °C között tartva, 967 ml propionaldehidet adagolunk. Ezt követően .1020 ml hangyasavat adunk a reakcióelegyhez, és két óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 óra 15 percig körülbelül 80 °C-ra melegítjük. Ezután lehűtjük és 21 1 víz és 1,9 1 50%-os nátriumhidroxid, valamint 14 1 etilacetát elegyébe öntjük. A keverék pH-értékét további 800 ml 50%-os nátriumhidroxid hozzáadással 8,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 1 etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és kétszer 2 1 vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldathoz 650 g aktív szenet adunk és 30 percig keverjük. Ezután leszűrjük és további feldolgozásra félretesszük. További két reakciót végzünk hasonló, fent leírt eljárás szerint. A három szerves oldatot egyesítjük és vákuumban bepóroljuk. A maradékot 34 1 acetonban oldjuk és az oldatot két részletre osztjuk. Minden oldatot 436-436 ml metánszulfonsavval elegyítünk és 0 °C-5 °C közötti hőmérsékleten éjszakán át keverünk. A két oldatot ezután egyesítjük és leszűrjük. A szilárd anyagot 6 1 acetonnal mossuk és megszáritjuk. A szilárd anyagot 8 1 etilacetáttal elegyítjük, és az elegyet 850 ml 50%-os nátriumhidroxid oldattal raeglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2 1 etilacetáttal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vákuumban be5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
