196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 196Í93 14 Hasonló módon állítható elő az N-[(l-acetil-4-piperidinil)-metil]-N’-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-Liokarbamid (28. kdztitermók) is. 8. példa Keverés közben 5,8 rész N-[( l-acetil-4- -piperidinil)-metil]-N'-fenil-tiokarbaniid és 100 rész tetraklór-metán elegyéhez hozzáadunk 3,7 rész elemi brómot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk. 16 rész etanol és 16 rész acetonitril adagolása után a reakcióelegyet lehűtjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A hidrobromidsót ezután metanol és viz elegyében oldjuk, majd 5 a kapott oldatot amniónium-hidroxiddal meglúgositjuk. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 2,7 rész mennyiségben a 138,1 °C olvadáspontú 1-acetil-N-(2-benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amint 10 (29. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a 2. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képletü vegyületek is. 2. Táblázat A köztitermék száma P R Q R’ R" só/bázis o.p. (°C) 30 C2H5OCO-4-OH CI(2 H 11 bázis 100 31 CH3COH CHz II 6-C1 HBr-32 CH3COH CH2 H 6-F HBr-33 CH3COII C112 H 4-F HBr-34 C2H5OCOH CH2 H 6-CH3 HBr-35 CzlUOCOH Cl 12 11 4—Cl HBr-36 C2H5OCOH CH2 H 4-CH3 HBr-37 CzHsOCOH Cl(2 11 6-OH bázis olaj 38 C2H50C0-H CH2 5CH3O-7CH30-HBr-39 C2H5OCOII CH2 4CH3O-7CH30-bázis-40 CH3COH CH2 5CH3O-6CH3O-bázis-41 C2H 3OCOH C2H-5CH3O-7 CII3OHBrto * CH30CO-3-CH3 CH2 H H HBr * = cisz-izomer Hasonló módon állítható elő az 1-acetil- 4c -N-(5,6,7-trimetoxi-2-benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amin (43. köztitermék) is. 9. példa 45 33,3 rész N-[(l-acetil-4-piperidinil)-metil |-N’-( l,3-benzodioxol-5-il)-tiokarbamid, 112.5 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és 75 rész víz keverékét addig kever- 5C jük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldal.ba megy. Ezt követően az elegyhez 16 rész elemi brómot adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. 55 Lehűtése után a reakcióelegyböl a terméket kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, igy 26.5 rész (58,4%) mennyiségben a 260 °C-nál magasabb olvadásponté N-(4-piperidinil-metil)-l,3-dioxolo(4,5-f ]benzotiazol-6-amin-dihid- 60 robromidot (44. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állítható elő a 285,2 °C olvadáspontú 6,7-dihidro-N-(4-piperidinil-metil)-/1,4/-d ioxino-f 2,3-f j-benzotiazol-2-amin-dihidrobromid (45. köztitermék) is. 65 10. példa Keverés közben 13,9 rész 7-amino-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-tiol és 180 rész N,N-dimetil-formamid 25 °C alá hűtött elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 4,3 rész 50%-os nétrium-hidrid-diszperziót hűtés közben. 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegvhez 25 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 11,5 rész jód-metánt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A terméket kiszűrjük (a szűrletet félretesszük) és szárítjuk, amikor első frakcióként 5,9 rész mennyiségben 2-meliltio-tiazolol 5,4-d lpirimidin-7-amint (46. köztitermék) kapunk. A szürietból a vizes fázist elkülönítjük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, igy az előbb említett termék második frakciójaként 3,9 rész anyagot kapunk. Összhozam: 9,8 rész (65,6%). Keverés közben 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 5 rész 2-metiltio-tiazolo[ 5,4-8
