196393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-piperidinil-alkil-csoporttal helyettesített, biciklusosan kondenzált oxazol- és tiazolamin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 196393 16-d]pirimidin-7-amin 24 rész metanol és 70 rész víz elegyével készült emulzióján 1 órán át klórgázt buborékoltatunk át, majd az említett hőmérsékleten a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a kicsapódott terméket kiszűrjük, majd vízzel és 2-propanonnal mossuk, végül szárítjuk. Így 5,35 rész (80%) mennyiségben 2-(metil-szulfonil)-tiazolo[ 5,4-d lpirimidin-7-amin-monohidrokloridot (47. köztiLermék) kapunk. 11. példa. 13 rész 4-(2-amino-etil)-l-piperidin-karbonsav-etilészter, 12,2 rész 2-klór-benzotiazol, 15 rész nátrium-karbonát, 0,2 rész nátrium-jodid és 18 rész N,N-dimetil-acetamid elegyét 140 °C-on 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kapott vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben hidrobromidsóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük és szárítjuk. így 11 rész (40,8%) mennyiségben a 185,5 °C olvadáspontú 4-{2-[(2-benzotiazolil)-aminoJ-etil(-l-piperidin-karbonsav-etilészter-mono-hidrobronüdot (48. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 4-[N-(2-benzotiazolil)-N-(2-fenil-etil)-amino-metil]-l-piperidin-karbonsav-etilészter (49. köztitermék) és 4-{3-[(2-benzotiazolil)-amino]-propil}-l-piperidin-karbonsav-etilészter (50. köztitermék). 12. példa 11 rész l-acetil-4-piperidinil-metán-amin és 9 rész 2-metiltio-tiazolo[5,4-bJpiridin elegyét 140 °C-on 2 órán át keverjük, majd az egészet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 13,5 rész (93%) mennyiség ben l-acetil-N-( tiazolo[5,4-b Jpiriiin-2-il)-4-piperidil-metán-amint (51. köztitermék) kapunk. 5 13. példa 8,7 rész l-acetil-N-(2-benzotiazolil)-4- 10 -piperidil-metán-amin, 1,44 rész 60%-os nát•ium-hidrid-diszperzió és 270 rész N,N-dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassú csepegtetéssel hozzáadunk 5,48 rész jód-metánt. Az adago- 15 ás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet 4-metil-2-pentanonnal extrahóljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 20 A maradékot szilikagélen nagynyomású folvalékkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 98,75:1,25 térfogatarányú elegyét használva. A második "'rakciót elválasztjuk, majd bepároljuk. így 25 7,6 rész (84%) mennyiségben maradékként 1--acetil-N-(2-benzotiazolil)-N-metil-4-piperidil-metán-amint (52. köztitermék) kapuk. 30 11. példa Keverés közben 140 rész l-acetil-N-(2- -benzotiazolil)-4-piperidil-metán-amin és 1500 35 rész 24%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán ít forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot ‘‘óriásban lévő etanolban szuszpendáljuk, majd lehűlés után a terméket kiszűrjük és 40 szárítjuk. így 122 rész (79%) mennyiségben a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú N-(4-pipe•idinil-rrietil)-2-benzotiazol-amin-dihidrobronid-hemihidrátol (53. köztitermék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a 3. táblázatban felsorolt (XXX) általános képletü vegyüleLek is. 3. Táblázat A köztitermék száma R Q R’ R" só/bázis o.p. (°C) 54 4-OH CHz H H 2 HBr 256.3 55 H C1U H 6-C1 2 HBr-56 H CH2 H 6-F 2 HBr-57 H CH2 H 4-F 2 HBr-58 11 CH2 H 6-CHj 2 HBr-59 H CH2 H 4-Cl 2 HBr-60 H CH2 H 4-CHj 2 HBr-9
